抗菌肽通过改变肠道菌群调节肺损伤

　　胎儿的肺发育发生在子宫内的低氧张力下，但早产儿的氧张力要大得多，这可能导致支气管肺发育不良。研究人员利用新生小鼠模型表明，肠道微生物群的变化导致了这种危险的肺损伤。这种变化的发生是因为生理上的氧暴露抑制了小肠中正常宿主来源的抗菌肽的表达。

　　

阿拉巴马州的伯明翰。胎儿的肺发育在子宫内的低氧张力下发生，但在非常早产后，即使没有经常需要的长时间补充氧气，小婴儿部分发育的肺也会经历更大的氧张力。这会对新生儿肺的结构和功能产生众所周知的灾难性影响，导致高危早产儿支气管肺发育不良的严重肺部状况。

阿拉巴马大学伯明翰分校的研究人员利用新生小鼠模型表明，肠道微生物群的变化导致了这种危险的肺损伤。这种变化的发生是因为超生理氧暴露——85%的氧与新生小鼠在出生后第3天至第14天的正常21%的氧相比——抑制了小肠中正常宿主来源的抗菌肽的表达。

已知抗菌肽在调节肠道微生物群中发挥关键作用，通过宿主对微生物的防御。这些由肠细胞产生的小蛋白质具有广泛的抗菌活性，可以杀死或抑制细菌、真菌和病毒的生长。

新发现的抗菌肽在新生小鼠暴露于超生理氧时减少，反过来，导致新生小鼠肠道微生物群的组成改变，包括在小肠回肠末端测量到的葡萄球菌属细菌丰度增加，而小肠回肠末端是早产儿特别容易受到微生物介导的坏死性小肠结肠炎的地方。

值得注意的是，当UAB的研究人员，由Kent Willis医学博士和Tamás Jilling医学博士(UAB儿科新生儿科)领导，给暴露于超生理氧的新生小鼠补充溶菌酶时，增加的饮食溶菌酶强有力地改变了回肠微生物群，以改善暴露于高氧后葡萄球菌的增加。溶菌酶是肠道产生的最常见的抗菌肽，它在人类母乳中也高度表达。

这种增加的饮食溶菌酶的功能后果是减少肺损伤，包括改善新生儿小鼠在高氧暴露后的肺结构和功能。饲粮溶菌酶还通过一种明显的前馈机制提高了回肠多种抗菌肽的基因表达，其中小鼠溶菌酶Lyz1基因的表达量增加了2.4倍。

为了测试超生理氧是否直接抑制肠上皮细胞的抗菌肽产生，哈佛医学院波士顿儿童医院儿科新生医学部的合作伙伴，由Amy O 'Connell医学博士领导，培养肠道类器官，并将其暴露于高氧(95%氧气)或正常氧张力(21%)中24小时。肠道类器官是自组织的三维结构，来源于肠道细胞，并在体外培养以模拟原始肠道组织的行为。

暴露于超生理氧后，这些肠道类器官表现出抗菌肽基因的抑制，类似于暴露于高氧小鼠肠道中的变化。

威利斯说:“总之，我们已经描述了由肠道抗菌肽表达驱动的肠-肺轴，并由肠道微生物群介导，影响高氧诱导的肺损伤。”“这些小鼠和类器官实验表明，抗菌肽表达代表了调节肠道微生物群和对肺损伤反应的潜在治疗靶点。这些结果对新生儿护理中支气管肺发育不良高风险早产儿的临床管理具有启示意义。”