新药无副作用逆转肥胖初步试验

　　通过纳米凝胶载体将类甲状腺药物直接输送到小鼠肝脏后，饮食引起的肥胖得到逆转。

　　

科学家们开发出了一种以纳米凝胶为基础的输送系统，通过将药物直接输送到肝脏，成功地瞄准并逆转了小鼠的肥胖，避免了副作用，提高了药物的功效。初创公司Cyta Therapeutics正致力于将这些发现转化为人类使用。这种治疗方法对其他肝脏相关疾病有希望，代表了代谢紊乱靶向治疗的重大进展。

马萨诸塞大学阿默斯特分校发明了一种创新的纳米凝胶输送系统，使肥胖小鼠在保持高脂肪饮食的情况下恢复到正常体重。

马萨诸塞大学阿默斯特分校(University of Massachusetts Amherst)的一位生物医学工程师利用他实验室设计的一种基于纳米凝胶的载体，将一种药物专门输送到肥胖小鼠的肝脏，有效地逆转了它们因饮食引起的疾病。

化学和生物医学工程杰出教授S. Thai Thayumanavan说:“接受治疗的小鼠体重完全减轻了，我们没有看到任何不利的副作用。考虑到1亿美国人患有肥胖症和相关的心脏代谢疾病，我们对这项工作感到非常兴奋。”

突破性成果和未来潜力

初创公司Cyta Therapeutics正在努力将这些发现转化为人类，该公司成立于麻省理工大学应用生命科学研究所，基于Thayumanavan实验室的纳米凝胶技术。7月下旬，Cyta Therapeutics在波士顿举行的第16届马萨诸塞州生命科学创新(MALSI)日上赢得了评委评选的最佳创业公司奖。

Thayumanavan说:“还有大量的开发工作要在小鼠和人类之间进行，但我们希望它最终能成为一种药物。”

通讯作者Thayumanavan在8月29日星期二发表在《PNAS NEXUS》上的一篇论文中解释了他的团队的发现。在Thayumanavan的实验室和生物活性传递中心攻读化学博士学位的Ruiling Wu是这篇论文的第一作者。

靶向递送治疗代谢疾病

该中心的主要目标之一是通过为小分子和大分子创造新的输送平台，弄清楚如何将正确的药物输送到体内的正确位置。

模拟甲状腺激素或模拟合成甲状腺激素的药物被认为是解决肥胖、2型糖尿病、高胆固醇、代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)和其他代谢疾病的潜在方法。然而，靶向治疗是关键。Thayumanavan和他的团队研究了一种类似的甲状腺模拟物。

他说:“我们意识到，我们需要选择性地将这种药物输送到肝脏，因为如果药物流向其他部位，可能会导致并发症。”除了副作用之外，预计全身服用该药会稀释其有效性，这在研究中得到了证实。

研究方法及结果

Thayumanavan和他的团队给一组小鼠喂食高脂肪、高糖、高胆固醇的食物10周后，它们的体重增加了一倍。对照组小鼠喂食健康饮食。

Thayumanavan说:“我们想出了一个非常简单的方法，利用我们独特的发明——纳米凝胶，我们可以有选择地指向不同的目标，我们称之为智能。它们是专门为肝细胞在肝脏中的输送而设计的。”

肥胖小鼠每天服用该药物，将其包装在纳米凝胶中，通过腹腔注射给药。

一旦纳米凝胶载体进入肝细胞，细胞中的谷胱甘肽就会破坏纳米凝胶中的键，释放出药物。然后，该药物激活甲状腺激素受体，导致全身降脂，增加胆汁酸合成和脂肪氧化。

经过五周的治疗，小鼠恢复了正常的体重——即使他们继续吃高脂肪的食物。这些小鼠的胆固醇水平也下降了，肝脏炎症也得到了缓解。

“我们真的很想找出受影响的因素，”Thayumanavan说。“我们发现我们正在激活逆向胆固醇运输途径，从而降低胆固醇。我们认为，脂肪氧化的激活和代谢率的增加导致了体重的减轻，但需要做更多的工作来证明这一点。”

论文指出，现在人们对其机制有了更好的了解，“药物封装的纳米凝胶为纳米颗粒介导的药物策略治疗其他肝脏疾病开辟了可能性。”

参考文献:

Conferring liver selectivity to a thyromimetic using a novel nanoparticle increases therapeutic efficacy in a diet-induced obesity animal model” by Ruiling Wu, Theeraphop Prachyathipsakul, Jiaming Zhuang, Hongxu Liu, Yanhui Han, Bin Liu, Shuai Gong, Jingyi Qiu, Siu Wong, Alexander Ribbe, Jewel Medeiros, Jayashree Bhagabati, Jingjing Gao, Peidong Wu, Ranit Dutta, Roman Herrera, Steve Faraci, Hang Xiao and S Thayumanavan, 29 August 2023,PNAS Nexus.