HIV-1中和的动态和持久性由病毒复制决定

　　人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)-中和反应可以持续数年，即使在低抗原水平下，这表明HIV-1疫苗可能能够引发持久的抗体反应。

　　

预防感染的人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)-中和抗体(nAbs)是HIV疫苗发现的主要目标。但是，由于目前还没有引发nAb的疫苗，只有来自HIV-1中和者(即自然产生广泛而有效的nAb的HIV-1患者)的数据才能了解人类nAb反应的动态和持久性，这对未来HIV-1疫苗方案的设计至关重要。为了解决这个问题，我们评估了2,354名接受或不接受抗逆转录病毒治疗(ART)的HIV-1患者的HIV-1中和免疫球蛋白G (IgG)。感染非进化支B病毒，CD4+ T细胞计数<200μl，停止抗逆转录病毒治疗和较长时间停止抗逆转录病毒治疗是更有效和更广泛的中和的独立预测因素。在纵向分析中，我们发现无病毒血症或低水平病毒血症患者的nAb半衰期分别为9.3年和16.9年，新开始抗逆转录病毒治疗的患者的nAb半衰期为4.0年。最后，在一种有效的HIV-1中和剂中，我们发现抗逆转录病毒治疗启动后血清nAb和编码nAb的记忆B细胞的比例较低，这表明抗原退出后血清中和活性降低是由于nAbs水平较低。这些结果共同表明，即使在低抗原水平下，HIV-1中和反应也可以持续数年，这表明HIV-1疫苗可能引发持久的nAb反应。

中和抗体（nAbs）通过直接结合循环病毒阻止病毒感染，从而防止这些病毒感染其预定目标细胞。此外，它们可以通过抗体介导的效应功能消除感染细胞。因此，nAbs对于预防和克服病毒感染都至关重要，并且被认为是疫苗介导的保护的最重要的相关因素之一。

在人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1）感染中，引发的循环抗体大多是菌株特异性的，并且不能阻止在HIV-1感染者体内进化的多种病毒菌株的复制。然而，广泛中和抗体（bNAbs）可以针对多达99%的测试HIV-1变异株，已经从具有非凡HIV-1中和血清反应的人（即精英中和者）中分离出来。这些bNAbs已被证明可以防止人源化小鼠和非人灵长类动物模型中的HIV-1感染。此外，两项多中心试验的汇总分析显示，静脉输注bNAb VRC01与降低VRC01敏感性HIV-1菌株感染的发生率相关，尽管与安慰剂相比，它并未显示对HIV-1感染的总体保护。对这些研究的进一步分析表明，被动输注的bNAbs的血清滴度和对感染菌株的效力与对HIV-1感染的保护相关。这表明，通过被动输注更广泛和更有效的bNAbs或这些抗体的组合，可以提供有效的HIV-1保护。此外，它表明能够在人类中引发高滴度的广泛和有效nAbs的疫苗可以有效地防止HIV-1感染。因此，诱导nAbs已成为疫苗开发的主要目标。

因此，目前正在开发和评估几种不同的nAbs诱导疫苗候选物和策略，同时也在早期临床试验中评估旨在启动广谱中和抗体（bNAb）开发的免疫原。例如，种系靶向引发疫苗候选物eOD-GT8可在人体内引发VRC01类B细胞反应。

对精英中和者和大型队列的HIV-1中和筛查的纵向研究确定了与广泛和强效中和血清反应发展相关的几个因素。这些因素大多数反映了抗原暴露情况，例如高病毒载量、高病毒多样性和特定的HIV-1亚型，这些都是瑞士约4500名HIV-1感染者队列中中和作用的独立预测因子。这些研究为我们提供了更深入的了解，关于如何开发更有效的疫苗和抗体疗法，以帮助对抗HIV和其他病毒感染。通过进一步理解和利用这些关联因素，科学家们可以努力改进疫苗设计，并推动更有效、更持久的病毒防护策略的发展。

然而，大多数研究只在未接受抗逆转录病毒疗法（ART）的个体中调查中和血清活性，因此这些个体具有高病毒载量，从而导致高抗原水平。此外，人们对HIV-1 nAb反应的动力学和持久性知之甚少。与严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2（SARS-CoV-2）和其他大多数病毒病原体相比，有效的抗HIV-1 nAbs通常高度突变，偶尔也会出现自身免疫反应。这些特性被认为是诱导抗体产生的障碍，也可能对疫苗接种后保护性HIV-1 nAb反应的持久性至关重要。因此，有关人类nAb反应持久性和动力学的信息对未来疫苗策略至关重要且密切相关。

尽管缺乏诱导nAbs的疫苗阻碍了测试疫苗接种后的nAbs寿命，但需要考虑其他模型。在自然感染中，个体通常呈现高病毒载量，从而持续刺激免疫系统和nAb反应。然而，当HIV-1感染者开始ART药物治疗时，病毒复制几乎完全停止，血液中检测不到HIV-1。因此，研究ART药物治疗后抗原消失后bNAbs的寿命可能很重要，因为这种设置类似于理想的诱导nAbs的疫苗中的抗原动态，其中导致bNAbs开发的免疫原随时间消失。这些信息可以帮助我们更深入地了解nAbs的持久性，以及如何设计更有效的疫苗策略来对抗HIV-1。

这篇文章报告了最大规模的国际HIV-1中和动力学研究，采样人数超过2300人。通过进行免疫球蛋白G (IgG) 分离，我们确定了参与者在接受和未接受ART治疗时的中和活性，并评估了不同病毒复制水平与nAb反应之间的关联。由此，（1）确定驱动IgG中和活性的因素，（2）描述高效精英中和者的中和活性，以及（3）纵向解析不同病毒载量动力学下nAb的活性变化。最后，对单克隆抗体进行了详细的分子分析，这些单克隆抗体包括HIV-1感染者在ART治疗后具有强效中和血清活性后血清学反应随时间的变化。通过这项研究，我们可以更深入地了解HIV-1中和反应的动态和因素，为HIV疫苗和治疗方法的研究提供重要信息。