罕见先天性神经障碍的发病机制

　　西北大学一项新的医学研究揭示了外周神经系统中先前未被识别的细胞内机制，这种机制导致了2B型糖尿病。

　　

西北大学医学院的一项新研究揭示了外周神经系统中先前未被识别的细胞内机制，这种机制导致了2B型沙克-玛丽-图斯病，这是一种罕见的先天性疾病，会导致感觉缺陷和肌肉萎缩和无力。

根据发表在《PNAS》上的一项研究，这些发现提高了对这种疾病起源的理解，也可能为开发新的靶向治疗提供信息。

“这些发现很重要，因为它们强调了在感觉外周神经元轴突中适当调节线粒体-溶酶体接触位点动力学和功能的重要作用，并证明这可能是Charcot–Marie–Tooth Type 2B疾病发病机制的重要途径，”神经病学运动障碍部门助理教授、该研究的共同主要作者Yvette Wong博士说。

Charcot-Marie-Tooth 2B型疾病是一组以周围神经轴突变性为特征的遗传性神经性疾病。

Charcot-Marie-Tooth 2B型疾病是由一种叫做Rab7的GTPase蛋白突变引起的，这种突变会导致周围感觉神经元轴突的退化。Wong和其他西北医学院的研究人员先前发现，线粒体-溶酶体接触位点可以形成，以支持线粒体和溶酶体之间的基本串扰，并且这些接触位点的分离是由Rab7的GTPase活性驱动的。在Charcot-Marie-Tooth 2B型疾病的背景下，Wong及其同事先前还发现，疾病突变体Rab7阻止这些接触位点的解开，导致线粒体动力学的下游缺陷。

在当前的研究中，Wong及其同事旨在确定外周感觉神经元中，突变Rab7破坏的线粒体-溶酶体接触位点是否会导致线粒体缺陷，以及这些缺陷是否优先发生在外周神经元的轴突上，正如在该疾病患者中观察到的那样，还是发生在神经元细胞体中。

研究人员建立了一种新的小鼠Charcot-Marie-Tooth 2B病突变体Rab7模型;小鼠表现出感觉行为缺陷和神经病变，但运动行为正常。使用超分辨率和活体显微镜研究这些小鼠的外周感觉神经元，研究人员发现线粒体-溶酶体接触位点不能有效地解开轴突。重要的是，促进线粒体-溶酶体接触位点的解除束缚足以改善轴突的线粒体动力学。

研究结果表明，有助于改善线粒体-溶酶体接触点系缚动力学和功能的靶向治疗可能改善这些轴突的线粒体健康。

这些发现还表明，线粒体-溶酶体接触位点可能在其他遗传形式的Charcot-Marie-Tooth 2B型疾病中发挥重要作用，这种疾病也表现为轴突变性，以及其他具有线粒体功能障碍或轴突变性的神经系统疾病.

“我们的研究证明了线粒体-溶酶体接触部位在维持周围神经健康方面的关键作用。此外，这一重要途径的缺陷最近与多种神经退行性疾病的发病机制有关，包括帕金森氏病和溶酶体贮积症，”药理学副教授Menichella说。

据作者介绍，接下来的步骤包括了解线粒体-溶酶体接触位点动力学和功能的缺陷如何导致周围神经元的退化，揭示线粒体-溶酶体接触位点的新作用，以及确定线粒体和溶酶体如何与其他细胞器相互作用以维持神经元健康并导致其他神经系统疾病的新途径。

“总之，这项工作为周围神经病变中线粒体-溶酶体接触位点的调节提供了重要的见解，并对推进细胞器接触位点生物学和神经变性领域具有重要意义，”Menichella说。