微自噬对防止衰老至关重要！

　　大阪大学的研究人员已经证明，溶酶体是维持细胞稳定性的关键细胞器，一旦被微自噬损伤，溶酶体可以被修复。他们确定了STK38和GABARAPs分子是这一过程的关键调节因子。微自噬调节因子的耗竭导致细胞衰老增加和寿命缩短，表明这一过程的重要性。这项研究对实现健康老龄化具有重要意义，并为老年相关疾病的治疗指明了新的方向。

　　

变老还是不变老!衰老在细胞层面上是如何影响生物体的?什么机制帮助细胞在自身或外部伤害中存活?众所周知，溶酶体——至关重要的细胞结构——对于消化受损的细胞成分和病原体以及维持细胞和组织内的稳定至关重要。但它们也能被修复吗?如果可以，如何修复?

在本月发表在EMBO Reports上的一项研究中，大阪大学和奈良医科大学的研究人员表明，受损的溶酶体通过一种称为“微自噬”的机制进行修复，并确定了这一过程的两个关键调节因子。

微自噬是大多数高等生物中三种主要自噬类型之一。这是一个被调节的过程，通过这个过程，那些功能失调或不再需要的细胞成分被分解。虽然它被认为参与了统称为溶酶体损伤反应的防御机制，但其细节尚不清楚。

溶酶体经常受损，溶酶体功能障碍与衰老加速和寿命缩短有关。在这项研究中，研究人员试图了解修复机制。为了确定溶酶体损伤反应的一种新的调节因子，他们关注了一种称为Hippo通路的信号通路，它控制着细胞生长等多个过程。他们敲除人类细胞中Hippo通路的单个成分，然后观察细胞是否能对诱导的溶酶体损伤作出反应。筛选结果显示，一种名为丝氨酸-苏氨酸激酶38 (STK38)的蛋白质对溶酶体损伤反应至关重要。

然后他们发现STK38与一种称为“运输所需的内体分选复合体(ESCRT)机制”的蛋白质复合物一起工作，这种蛋白质复合物已经被认为与溶酶体修复有关。该研究的主要作者Monami Ogura解释说:“STK38将‘液泡蛋白分选4’(VPS4)蛋白招募到受损的溶酶体上，这对于在修复过程结束时分解ESCRT机制至关重要。”他们进一步发现，ESCRT机制介导的溶酶体膜修复是由微自噬介导的。

他们还发现，自噬相关蛋白8 (ATG8s)分子亚家族——关键的自噬蛋白——被称为γ -氨基丁酸受体相关蛋白(GABARAPs)的非规范脂化在这一过程中是必需的。脂化是通过脂质延伸修饰ATG8s的过程，是自噬的主要过程。在非典型脂化过程中，atg8被脂化成单膜内溶酶体，而不是典型脂化过程中出现的双膜吞噬体。

研究人员表明，GABARAPs对于溶酶体修复过程的第一步至关重要。资深作者Shuhei Nakamura解释说:“我们发现，ATG8s的非规范脂化对于ESCRT机制对受损溶酶体的初始招募及其随后的修复至关重要。”

研究小组表明，微自噬调节因子的耗竭增加了秀丽隐杆线虫衰老细胞的速度，缩短了寿命。STK38和GABARAPs也具有进化保守的作用，这表明该途径在维持溶酶体完整性、健康细胞功能以及预防细胞衰老和机体衰老方面具有重要意义。本研究提供的详细认识为促进健康老龄化铺平了道路，对年龄相关疾病的治疗具有重要的治疗价值。