一种致命病原体是如何制造化学物质的

　　堪萨斯大学(University of Kansas)的研究人员在破译一个先前未被发现的基因簇方面发挥了关键作用，该基因簇负责产生烟曲霉(Aspergillus fumigatus)，这是一种由真菌病原体烟曲霉(Aspergillus fumigatus)产生的化学物质，其家族导致人类曲霉病。

　　

劳伦斯——堪萨斯大学的研究人员在破译一个先前未被识别的基因簇中发挥了关键作用，该基因簇负责产生烟曲霉，这是一种由真菌病原体烟曲霉产生的化学物质，其家族导致人类曲霉病。

他们的研究结果最近被发表在同行评议的《化学科学》杂志的封面故事上，该杂志是英国皇家化学学会的旗舰杂志。

曲霉病每年威胁着30多万人的生命。更好地了解烟曲霉及其真菌表亲产生的化学物质或“次生代谢物”的基因可以帮助研究人员开发更有效的抗真菌药物。

“真菌感染构成了一个重大挑战，并在媒体上引起了越来越多的关注，包括科学报道，”通讯作者、堪萨斯大学欧文·s·约翰逊分子生物学杰出教授伯尔·奥克利说。在这些有问题的生物中，有一种叫做烟曲霉的真菌。大多数患有严重致病性真菌感染的人都属于免疫功能低下的人群，比如正在接受癌症治疗的人，或者生活在撒哈拉以南非洲的人，那里有很多艾滋病患者没有得到药物治疗。”

Oakley和他的合著者对烟曲霉如何产生次生代谢物很感兴趣，这些代谢物通常被认为具有药用潜力，尽管它们在实验室中很难研究，因为它们具有很强的生物活性。

“研究已经在真菌中发现了许多负责产生这些代谢物的基因簇，”他说。但这些化合物通常不是在标准的实验室条件下产生的，因此它们的许多性质都是未知的。这些代谢物虽然不是生物体生长所必需的，但却具有选择性优势。它们可以抵御紫外线辐射等因素，并抑制竞争物种。其中一些次生代谢物表现出有益于各种目的的生物活性。其他的则会导致致病效应，包括免疫系统的抑制。”

为了分离和分析烟曲霉中表达次生代谢物的基因，研究小组将一组这些基因——称为生物合成基因簇(BGC)——转移到一种相关的曲霉菌株a . nidulans中，然后激活它们。研究人员已经将a . nidulans修饰为这种技术的模式真菌物种，称为“异源表达”。

“然后我们可以在实验室里观察它们产生的化合物，”奥克利说。“在一个例子中，一个基因簇揭示了一种名为“甲氧嘧啶”的化合物的合成，这是一组对其生产过程知之甚少的化合物。”

研究小组将产生这些化合物的基因簇命名为“间谍BGC”(间谍代表飓风)。他们利用高分辨率电喷雾电离质谱、核磁共振和微晶电子衍射(MicroED)对间谍BGC产生的化合物进行了分析，确定了间谍BGC产生的12种化学产物。

他们报告说，其中7种化合物以前没有被分离出来。

“BGC由六个连续的基因组成，这些基因参与了飓风的生物合成。”“我们能够为这个化合物家族提出一种生物合成途径。我们在去复制的拟南芥宿主系统中重构整个基因簇的方法为我们剖析生物合成途径提供了一种直接的方法。”

Oakley说，同样的技术可以在理解烟曲霉和其他真菌病原体方面取得更多突破。这一结果可能会导致真菌感染的新疗法以及环保的工业用途。例如，奥克利的另一项研究是利用转基因的A. nidulans将海洋塑料转化为制药工业的原料。

他说，目前的论文反映了一个原理证明。

他说:“我们想表达剩余的次级代谢物基因簇，这样我们就知道每个基因簇产生什么。”“我们已经知道其中15家左右的公司赚多少钱。我们知道这是一种严重的病原体，我们知道一些次级代谢物会导致发病。但我们不知道所有的次级代谢物基因簇。如果我们弄清楚了它们，那么研究人员就可以在治疗上使用这些信息来了解感染的机制，并找出限制感染的方法。”

然而，Oakley警告说，生产抗真菌药物的经济现实可能会阻碍新药的快速发展。

“我们需要更多的抗生素和抗真菌药物，”他说。“但它们不赚钱。一种有利可图的化合物是他们可以给人们使用30年的东西，而不是你给一个星期就能解决问题的东西。所以没有太多的经济激励。你可以想出世界上最好的抗生素，他们会把它放在架子上，因为这将是最后的手段，他们只会在其他抗生素不起作用时使用它。”