适者生存？新的研究显示了癌细胞是如何利用细胞竞争来逃避身体防御的

　　细胞竞争是上皮细胞为抑制癌症形成而精心安排的防御系统，在上皮细胞中随着序列突变而改变。激活的Ras突变上皮细胞通常会被清除到管腔中，而不是渗透到组织中形成侵袭性肿瘤。其潜在机制是通过激活NF-κB信号通路而增加MMP21的表达。对人类样本的分析表明，NF-κB-MMP21通路有助于早期结直肠癌的进展。

　　

活细胞相互竞争，努力适应当地环境。无法适应环境的细胞最终会被淘汰。这种细胞竞争是至关重要的，因为周围的正常上皮细胞会利用它来识别和消除突变的癌细胞。有研究报道，当“Ras”蛋白的激活突变体在哺乳动物上皮细胞中表达时，它们被推向管腔，与其他身体废物一起排泄，并被竞争消除。也有研究称，含有Ras突变体的上皮细胞在包括小肠、胃、胰腺和肺在内的几个器官中以这种方式被移除。这表明，细胞竞争是一种先天防御系统，由上皮细胞精心策划，以防止偶然产生的癌细胞的积累，从而抑制癌症的形成。

一般来说，当正常细胞癌变时，多个基因的突变会逐步累积。然而，细胞竞争如何受到这一过程的影响尚不清楚。例如，当大肠腺瘤性息肉病(APC)基因功能失调并激活“Wnt信号”时，人类结直肠癌就会发生，随后Ras信号被激活。

在最近的一项研究中，来自日本的一组研究人员，由东京理科大学(TUS)生物医学研究与创新研究所癌症生物学系副教授Shunsuke Kon领导，研究了逐步基因突变积累对细胞竞争的影响，并分析了细胞竞争在实际癌症形成过程中的作用。他们的研究发表在2023年11月3日的《自然通讯》上，研究生院三年级博士生Kazuki Nakai是文章一作。

研究结果表明，当上皮细胞中Wnt信号被激活时，细胞竞争功能发生改变。激活的Ras突变上皮细胞通常会被清除到管腔中，而不是弥漫性地浸润到组织中形成高度侵袭性的癌性肿瘤。

通讯作者Kon博士解释说:“我们发现，在人类结直肠癌中常见的Wnt和Ras信号分阶段激活的上皮组织中，细胞竞争的功能被改变。结果表明，癌细胞扩散到间质，促进了癌细胞的产生。”

此外，研究小组发现基质金属蛋白酶21 (MMP21)的表达增加是早期结直肠癌中由于异常细胞竞争而产生弥漫性侵袭性癌细胞的机制之一。这反过来又被证明是通过先天免疫系统激活核因子κB (NF-κB)信号直接引起的。阻断NF-κB信号恢复Ras突变上皮细胞的腔内消除。这些发现提出了一些有趣的问题，如“转化细胞如何感知导致NF-B-MMP21通路的细胞内容?”和“周围细胞如何识别转化细胞并为细胞挤压做好准备?”这些问题几乎肯定需要在未来得到解决。

本研究结果表明，癌细胞具有累积的、顺序的基因突变，改变了细胞竞争的功能，并利用它来增强自身的侵袭能力。它们不是被清除到腔内，而是渗透到组织中，产生高级癌细胞。虽然研究小组确实注意到，本研究中使用的小鼠的癌症组织病理学类似于人类的弥漫性癌症，但需要进一步的研究来确定NF-κB-MMP21途径是否与其他癌症相关。例如，研究一种典型的弥漫性癌症——胃硬癌（scirrhous gastric cancer，SGC），将会十分有吸引力。

总的来说，这些发现表明，Wnt激活破坏细胞竞争，并赋予转化细胞侵袭性，以逃离原代上皮部位。了解分子景观如何被重新建模以改变具有高突变负担的癌细胞的命运，可以用于治疗目的。这可能会引起关注Wnt信号或癌症研究的研究人员的兴趣，比如麻省理工学院科赫综合癌症研究所和英国癌症研究所的研究人员，他们正在朝着共同的目标努力。

Kon博士总结道:“这项研究进一步提出了细胞竞争限制肿瘤发展过程中突变出现的顺序的见解，强调了细胞竞争与癌变之间的联系。我们希望这将为从细胞竞争和浸润的角度开发新的癌症治疗方法铺平道路，造福我们的社会。”

文章标题

Wnt activation disturbs cell competition and causes diffuse invasion of transformed cells through NF-κB-MMP21 pathway