Science子刊：自闭症相关基因改变脑细胞身份

　　UT西南医学中心的研究人员在一项新的研究中报告说，一种先前与自闭症谱系障碍(ASD)相关的基因似乎在控制大脑海马体细胞走向最终身份方面起着重要作用。发表在《科学进展》(Science Advances)杂志上的这一发现，可能最终会导致针对这种普遍存在的神经发育障碍的新疗法。

　　

UT西南医学中心的研究人员在一项新的研究中报告说，一种先前与自闭症谱系障碍(ASD)相关的基因似乎在控制大脑海马体细胞走向最终身份方面起着重要作用。发表在《科学进展》(Science Advances)杂志上的这一发现，可能最终会导致针对这种普遍存在的神经发育障碍的新疗法。

通讯Maria Chahrour博士说：“这项研究是为数不多的对自闭症谱系障碍提供机制理解的研究之一。”

根据美国疾病控制与预防中心的数据，美国每36名儿童中就有1名被诊断患有自闭症谱系障碍。Chahrour博士强调了遗传在ASD中的重要作用，他指出双胞胎研究表明遗传率约为90%。她补充说，尽管已经确定了数百种与自闭症谱系障碍相关的基因，但这些基因如何导致这种疾病在很大程度上是未知的。

2020年，Chahrour博士和她的同事发现了一种名为KDM5A的ASD相关基因，表明携带该基因突变的患者通常患有ASD，缺乏言语，智力残疾和其他症状。尽管已知KDM5A编码一种染色质调节剂——一种影响DNA在细胞中的包装方式和其他基因是否表达的蛋白质——但其在ASD中作用背后的机制尚不清楚。

查罗尔博士和她的同事们知道染色质调节因子会影响细胞的身份，或者细胞如何发育成特定的类型，于是在一个剔除了该基因的小鼠模型中，深入研究了细胞类型的分类。他们专门研究了大脑的学习和记忆中心，海马体，它的结构和功能在ASD中发生了改变。

这张图片是用明视野显微镜从小鼠大脑中获得的，显示了海马区丰富多样的细胞，具有不同的色调。Maria Chahrour博士及其同事研究了自闭症谱系障碍中海马细胞的影响，发现兴奋性和抑制性神经元的独特亚型在自闭症基因和染色质调节因子缺失时特别脆弱。

海马体有四种主要的细胞类型——兴奋性神经元、抑制性神经元、胶质细胞和内皮细胞，而这四种细胞又进一步分为24个亚型。利用一种被称为单核RNA测序的技术，研究人员对超过105,000个细胞核进行了测序，以比较携带KDM5A基因的小鼠和没有这种基因的小鼠海马中存在的细胞类型的数量。

他们的分析显示，兴奋性神经元的四种亚型和抑制性神经元的两种亚型存在明显差异。在没有KDM5A的小鼠中，这些细胞类型中的一些数量增加，一些减少，其中一种在同类中切换到不同的亚型，这表明KDM5A在发育过程中决定细胞身份方面起着重要作用。

仔细观察KDM5A基因敲除动物的海马细胞，发现该区域的细胞比KDM5A基因敲除动物的海马细胞更加成熟，分支细胞异常增多，分支细胞异常长。许多受影响的细胞位于海马体中被称为CA1的区域，这是储存社会记忆或与他人互动的回忆的关键。Chahrour博士说，细胞类型的变化会导致兴奋和抑制的不平衡，细胞发育的缺陷会损害海马回路，导致海马功能障碍，这是与ASD相关的一些症状的原因。

这些发现进一步实现了她实验室的重要使命:了解ASD和相关神经发育疾病的分子机制。