TIMP2这种蛋白质可能是逆转大脑衰老时钟的关键

　　西奈山的研究人员揭示了TIMP2（组织金属蛋白酶抑制因子2）如何调节大脑海马体可塑性，以及具有逆转恢复老年小鼠海马功能的能力。或许不久的将来，某种程度的延缓/逆转大脑衰老的药物就要出来了！

　　

随着年龄的增长，大脑中的细胞、分子和功能发生了变化，这使得它容易患上阿尔茨海默病等疾病。由于衰老是许多神经系统疾病的主要危险因素，衰老过程越来越被认为是有效的治疗靶点。动物模型中越来越多的证据表明，年老的大脑可以通过操纵系统环境来恢复活力，包括通过年轻血浆移植或通过异慢性异种共生共享年轻血液。接触年轻血液的老年小鼠表现出更好的突触可塑性和认知能力。

许多研究人员已经开始研究存在于年轻血液中的哪些因素能够赋予老年小鼠大脑年轻化表型。西奈山的研究人员发现：组织金属蛋白酶抑制因子-2 (TIMP2)，一种在生命早期升高的蛋白，可以恢复老年小鼠海马的功能。尽管已经证明该因子对老年小鼠年轻血浆介导的记忆改善至关重要，但此前对TIMP2与海马功能之间的细胞和分子细节知之甚少。

海马体是大脑中负责记忆和学习功能的重要区域，其功能的执行依赖于调节突触可塑性的细胞分子过程。这种过程和参与调节的分子事件尚不清楚。包括组织金属蛋白酶抑制剂-2 (TIMP2)在内的特定分子与海马的可塑性过程有关，其表达随着大脑衰老而减少。

TIMP2是一种分泌蛋白，大小约为21 kDa，具独特的双重作用，包括调节潜在基质金属蛋白酶(MMPs)(包括MMP2)向蛋白水解活性形式的激活，以及抑制MMP活性，因此能够调节外周的细胞外基质(ECM)重塑。TIMP2已被证明在多个疾病模型中参与调控ECM网状结构的维持，包括心力衰竭、癌症和缺血性中风等。

过往研究有报告TIMP2从发育到成年的表达及其在调节皮层神经元分化和细微运动表型中的作用，但很少有研究研究TIMP2在成人大脑中的生物学作用及其如何调节功能。最近已经有研究证明TIMP2可以恢复老年小鼠海马依赖的整体认知功能，但尚未研究海马中表达的TIMP2的生物学作用。

TIMP2属于组织金属蛋白酶抑制因子的一个小家族，包括TIMP1、TIMP3和TIMP4，它们都具有广泛的MMP靶向功能，但在大脑中具有不同的背景，包括髓磷脂修复、神经血管调节或肿瘤微环境调节。有趣的是，TIMP2与其他TIMP家族成员只有~ 40-50%的序列同源性，相对于其他TIMP，它在大脑中特别表达，在海马中特异性富集。由于海马中TIMP2水平随着年龄的增长而下降，因此了解这一局部来源的功能对于了解其正常功能并将其定位于与年龄相关的脑疾病的推定治疗方法至关重要。

创新的研究方法和发现

在这项新研究工作中，研究小组使用了一种突变小鼠模型，模拟一种已知会随着年龄的增长而发生的情况——血液和海马体中TIMP2水平的下降——并且研究人员能够专门靶向并敲除海马中神经元表达的TIMP2池。结合RNA测序、共聚焦成像、超分辨率显微镜和行为研究，可以对TIMP2对可塑性的调节进行详细的分子检查。

新研究证实TIMP2在海马神经元中高度表达，在脑细胞外空间中也有高水平表达，其缺失会引起转录组变化。TIMP2是齿状回成体神经发生所必需的，调控齿状回中树突棘的可塑性，是海马体依赖性记忆功能所必需的。TIMP2缺失导致海马体中的细胞外基质成分ECM的积累，同时可塑性过程也会减少，会导致成人神经发生的结构性突触变化和缺陷，这两种变化都会导致海马依赖记忆功能的损伤。细胞外基质是由许多大分子组成的网络，它们构成了细胞周围和细胞之间的结构微环境。结果表明，神经元TIMP2调节海马依赖性认知功能和成人神经发生，在ECM重塑中的作用与突触可塑性灵活性的变化有关，并影响新神经元的迁移等过程。研究结果有助于阐明了神经元TIMP2通过调节ECM促进突触可塑性的分子机制。

西奈山团队的研究结果发表在《分子精神病学》杂志上，可以为更好地理解这种被称为金属蛋白酶2组织抑制剂(TIMP2)的蛋白质如何潜在地靶向与年龄相关的疾病，如阿尔茨海默病，以帮助恢复大脑中受影响的分子过程铺平道路。

了解衰老和神经退行性疾病

众所周知，衰老是包括阿尔茨海默病在内的许多神经退行性疾病的首要风险因素。西奈山的研究人员和其他人之前的研究发现，年轻血液中富含的蛋白质，包括TIMP2，可以通过影响海马体内与记忆相关的神经过程的可塑性来恢复年老动物的大脑功能。尽管有了这一重要发现，但人们对TIMP2如何在分子水平上调节海马体可塑性的生物学知之甚少。             

深入了解TIMP2的分子机制

西奈山伊坎医学院神经科学和神经学助理教授、该论文的资深作者Joseph Castellano博士说:“在我们最新的研究中，我们详细描述了一种涉及这种蛋白质的分子联系，这种蛋白质将可塑性过程(包括成年期新神经元的产生)与海马微环境的结构性质(或我们称之为细胞外基质)联系在一起。”TIMP2通过细胞外基质的成分改变微环境的灵活性来控制这些过程。研究调节细胞外基质的途径对于设计治疗可塑性受到影响的疾病的新疗法可能很重要。”

启示与未来研究方向

Castellano博士指出:“我们用一种酶直接靶向这种表型，这种酶被输送到海马体，影响细胞外基质，发现通常在TIMP2减少的情况下受损的可塑性过程现在得到了恢复。”“这一发现对于从根本上理解与记忆有关的大脑区域的可塑性是如何在结构水平上受到调节的，具有重要意义。”       

总的来说，这些发现表明，调控细胞外基质的过程可能是设计提高大脑可塑性方法的一个重要方向。Castellano博士的实验室专注于描述有可能逆转大脑衰老特征的因素，他计划探索TIMP2以外调节细胞外基质的分子，并对这项研究在减轻与衰老相关的各种疾病方面的进展持乐观态度。