研究人员发现深层结构生物学联系有助于改善CAR治疗

　　研究人员已经解决了一个三维蛋白质结构，解释了PC-CARs如何识别这些HLA复合物的“骨干”。这些结构信息现在将使研究人员了解car如何识别不同多态性HLA等位基因中的肿瘤相关抗原，从而为设计针对更复杂和难以治疗的肿瘤的精准医疗策略提供更多可能性。

　　

嵌合抗原受体(CARs)为罕见和难以治疗的癌症开辟了一个令人兴奋的新治疗领域，因为它们能够提供靶向治疗，杀死肿瘤细胞。肽中心CARs (PC-CARs)依赖于特定的肽“条形码”，这些条形码来自于细胞内由潜在致癌基因产生的蛋白质，旨在发现和靶向癌细胞。这些“条形码”是由人类白细胞抗原(hla)显示的，它帮助免疫系统将自身的蛋白质与外来入侵者(如病毒)区分开来。

然而， HLAs来源于最“多态”的基因，有超过25000个等位基因——编码执行基本功能的蛋白质的DNA片段——在它们之间可能会有所不同，这使得设计针对与不同癌症相关的特定等位基因的pc - car变得困难。

现在，来自费城儿童医院(CHOP)的两个密切合作实验室的研究人员已经解决了一个三维蛋白质结构，解释了PC-CARs如何识别这些HLA复合物的“骨干”。这些结构信息现在将使研究人员了解car如何识别不同多态性HLA等位基因中的肿瘤相关抗原，从而为设计针对更复杂和难以治疗的肿瘤的精准医疗策略提供更多可能性。

该研究结果发表在《科学免疫学》杂志的网站上。

CHOP计算和基因组医学中心副教授、资深作者Nikolaos G. Sgourakis博士说:“如果car不能正确匹配与某些癌症相关的特定等位基因，就有诱导毒性的风险，而不会提供任何治疗益处。”“通过观察它们的三维复杂结构，我们可以利用这些发现来设计能够靶向多个hla的car，并提高治疗设计的效率。”

早期的CAR疗法只能靶向肿瘤细胞表面的癌症特异性抗原，而这些抗原大多存在于细胞内。然而，研究人员发现，这些以前无法接近的靶标最终会降解成肽，这些肽可以像“条形码”一样在表面表达，然后通过治疗来靶向。即便如此，由于HLA等位基因存在如此多的变异，CAR疗法可能只能帮助一小部分肿瘤患者，这取决于肿瘤细胞表面表达的肽。

由于hla有超过25,000个潜在的突变等位基因，因此逐一检查它们以找到潜在的靶标并设计相关的CAR疗法是一项过于复杂的任务。然而，在这项研究中，研究人员结合了生化结合试验、分子动力学模拟以及结构和功能分析来确定某些类型的hla具有交叉反应性，这意味着不同的抗原可以被PC-CAR疗法相似地识别。换句话说，虽然肽“条形码”可能具有显著的可变性，但这些hla的“骨干”足够相似，可以被这些疗法识别。这项工作是由宾夕法尼亚大学的一组本科生和研究生以及来自Sgourakis实验室的CHOP高级科学家完成的。

CHOP一直是PC-CARs开发的先驱。该研究的资深合著者John M. Maris医学博士，儿科肿瘤学家和CHOP神经母细胞瘤研究Giulio D'Angio主席，同时在《自然》杂志上发表了一篇关于PC-CARs的发展和有效性的最新论文，目前正在招募患者进行基于其HLA基因型的临床试验，以进一步探索PC-CARs治疗罕见和复杂形式癌症的有效性。

“对于任何安全有效的CAR - T细胞疗法来说，必须为T细胞找到肿瘤的‘目标’。PC-CAR - T细胞瞄准非常特定的目标，只针对癌细胞，而不是正常的健康细胞，”Maris说。“这项研究基本上为我们提供了一个蓝图，告诉我们如何将hla结构生物学的新知识以及PC-CARs整合到这个令人兴奋的领域，为治疗具有挑战性的癌症提供新的选择。”