氯胺酮长期暴露导致小鼠脑多巴胺系统结构变化

　　哥伦比亚大学的研究人员绘制了氯胺酮暴露对鼠大脑的影响，发现长时间重复使用氯胺酮会导致大脑多巴胺系统的结构变化。研究表明氯胺酮会减少中脑中的多巴胺，这可能说明为什么长期滥用氯胺酮会导致类似精神分裂症患者的症状。长期接触氯胺酮也会增加大脑中调节新陈代谢的部分的多巴胺，这可能解释了为什么这种药物在治疗饮食失调方面有希望。

　　

氯胺酮是一种具有多种临床应用的药物，但也被非法用作具有解离作用的娱乐性药物。长期接触氯胺酮对大脑的影响尚不清楚，但哥伦比亚大学的研究人员现在已经绘制了氯胺酮对鼠大脑的影响，并发现长时间重复使用氯胺酮会导致大脑多巴胺(DA)系统的广泛结构变化。他们认为，这些发现为开发针对大脑特定区域的氯胺酮疗法提供了支持，而不是用药物清洗整个大脑。

研究小组发表在《细胞报告》(Cell Reports)上的论文的资深作者Raju Tomer说:“我们的全脑图谱数据表明，更安全的方法是针对大脑的特定部位，以最大限度地减少对大脑其他多巴胺区域的意外影响，而不是像现在大多数疗法那样，将整个大脑浸泡在氯胺酮中。”在他们题为“全脑映射揭示氯胺酮对多巴胺系统的不同影响”的报告中，研究小组得出结论，“氯胺酮暴露导致特定大脑区域的不同改变，而不是统一的激活影响，这一发现特别有趣，可能对抑郁症、精神分裂症和精神病的治疗发展具有重要意义。”

作者写道:氯胺酮是一种多功能药物，临床应用于麻醉剂、止痛药物和速效抗抑郁药。然而，它也因其解离作用而被娱乐滥用。迄今为止，大多数关于氯胺酮对大脑影响的研究都着眼于急性接触的影响——一次剂量如何在短期内影响大脑。但是，正如研究小组指出的那样，尽管最近对啮齿动物的研究揭示了调节其行为的神经机制，长期接触氯胺酮对大脑网络的长期影响仍然知之甚少，具有深远的科学和临床意义。

正如他们指出的那样，氯胺酮的抗抑郁作用是短暂的，需要长期的维持治疗，而高剂量的娱乐性滥用与认知和感觉障碍以及严重的脑损伤有关。因此，鉴于其广泛的临床重要性以及在高剂量下长期滥用的可能性增加，人们对了解长期暴露于大剂量氯胺酮引起的分子、细胞和神经回路适应非常感兴趣。

在他们最新报告的研究中，研究人员开发了一种亚细胞、高分辨率的全脑表型方法，包括数据分析方法，他们用这种方法检查了在长达10天的时间里，每天重复接触氯胺酮对雄性小鼠整个多巴胺能系统的影响。研究小组评估了重复使用两种剂量的药物的效果，一种类似于用于模拟小鼠抑郁症治疗的剂量，另一种更接近于诱导麻醉的剂量。

结果显示，只有在每天服用氯胺酮10天后，才可以测量到大脑多巴胺组成的显著变化，但两种剂量的药物对多巴胺系统的影响都是可见的。

更具体地说，研究发现，反复接触氯胺酮会导致中脑中与调节情绪有关的区域的多巴胺神经元减少，同时下丘脑中的多巴胺神经元增加，下丘脑调节身体的基本功能，如新陈代谢和体内平衡。他们写道:我们发现，长期暴露于氯胺酮会导致与行为状态相关的中脑区域内DA神经元数量的剂量依赖性减少，而下丘脑区域内DA神经元数量的增加。

前一项发现，氯胺酮会减少中脑中的多巴胺，这可能说明为什么长期滥用氯胺酮会导致使用者表现出与精神分裂症(一种情绪障碍)患者相似的症状。另一方面，后一项发现，氯胺酮增加了大脑中调节新陈代谢的部分的多巴胺，可能有助于解释为什么它在治疗饮食失调方面表现出希望。

研究人员非常详细的数据也使他们能够追踪氯胺酮如何影响大脑中的多巴胺网络。他们发现氯胺酮降低了大脑中负责听觉和视觉区域的TH+多巴胺轴突或神经纤维的密度，同时增加了大脑认知中心的多巴胺轴突。这些有趣的发现可能有助于解释在接触氯胺酮的个体中观察到的解离行为效应。在他们的论文中，他们指出，“总体而言，与中脑和下丘脑多巴胺能域TH+神经元数量的不同变化相一致，慢性氯胺酮暴露导致包括PFC相关区域在内的联合脑中心TH+神经元投射密度增加，并减少涉及视觉、听觉和空间信息处理区域的神经支配。”

合著者Malika Datta博士说:“我们在反复使用氯胺酮后看到的大脑多巴胺系统的重组可能与长期的认知行为变化有关。”合著者Yannan Chen博士补充说:“这项研究在如何对整个大脑进行高分辨率研究方面开辟了一个新的技术前沿。”

该研究小组声称，报告的研究代表了第一次成功的尝试，以亚细胞分辨率绘制慢性氯胺酮暴露引起的变化，直到看到氯胺酮对单个细胞部分的影响。

迄今为止，大多数关于氯胺酮作用的亚细胞研究都是基于假设的研究，研究人员将研究目标锁定在大脑的一个区域，因为他们相信这个区域可能在大脑代谢氯胺酮的过程中起着重要作用。Tomer等人的工作代表了第一个在没有首先形成这样一个假设的情况下检查整个大脑的亚细胞研究。

Tomer说:“这项研究让我们对氯胺酮的功能有了更深入的了解，我们希望这将有助于改善这种极具前景的药物在各种临床环境中的使用，并有助于减少其娱乐性滥用。更广泛地说，这项研究表明，位于大脑不同区域的同一类型神经元可能受到相同药物的不同影响。”

注意到他们研究的局限性，研究人员还建议需要进一步研究和有针对性的治疗方法。“这种非单一的全脑影响进一步强调了对氯胺酮治疗在一定剂量下的靶向/脱靶效应进行公正调查的必要性，以及开发靶向药物干预方法(例如，基于聚焦超声的方法)治疗复杂脑部疾病的紧迫性。”