新的发现揭示了与年龄相关的非消融性炎症的重要见解

　　衰老与慢性、非消解性炎症或“炎症”有关，这可能导致组织功能障碍。新的发现揭示了促进衰老过程中炎症消退的细胞程序和因素。这些发现可能会导致限制与年龄相关的器官衰退的新策略的发展。

　　

炎症的消退是一个活跃的过程，受多种因素的控制，如专门的促脂质介质(SPMs)。最近的研究表明，炎症可能会持续存在，因为炎症消退程序受损，而使用SPMs治疗，如resolvins，可以缓解过度炎症和与年龄相关的组织功能障碍。

共同首席研究员加布里埃尔·弗雷德曼博士，分子和细胞生理学系，奥尔巴尼医学院，免疫学和微生物疾病学系，凯瑟琳·c·麦克纳马拉博士，解释说:“我们在合作的早期就意识到，与衰老炎症消退相关的机制还远远没有被充分探索。因此，我们结合了我们的集体专业知识来解决这个领域的一些空白。”

为了探索spm启动的限制炎症特征的机制，研究人员使用配体或化学信使Resolvin D2 (RvD2)进行了一系列新的研究。RvD2通过一种名为GPR18的特异性g蛋白偶联受体起作用，研究人员发现，GPR18与维持衰老过程中的组织稳态有关。

研究人员利用小鼠来模拟正常、健康的衰老过程，确定了中年人肝脏发生的关键病理变化，包括脂肪变性(脂肪肝疾病)和胶原沉积。他们观察到这些变化与保护性巨噬细胞的减少有关。由于转录分析显示Gpr18在衰老巨噬细胞中相对于年轻时增加，他们通过产生只有髓系细胞缺乏Gpr18的条件敲除小鼠，并通过使用Gpr18的配体RvD2处理小鼠，来研究其在衰老中的作用。

总之，他们的研究表明，骨髓特异性GPR18限制了肝脏中的脂肪变性和胶原蛋白积累。此外，从外部来源添加RvD2来激活GPR18可改善肝脏组织病理学。他们还发现，RvD2治疗增加了骨髓和血液单核细胞，以及它们的前体。为了研究骨髓功能对肝脏病理的影响，他们进行了骨髓移植，他们用年轻或年老动物的骨髓重组了年轻老鼠，接受或不接受RvD2治疗。

麦克纳马拉博士指出:“这些研究表明，来自老年动物的供体骨髓足以诱导肝脏中胶原蛋白的积累，这表明衰老的骨髓有助于肝脏病理。然而，重要的是，RvD2治疗可以改善这种情况。”

Fredman博士评论道:“总之，这些研究表明RvD2-GPR18信号控制脂肪变性和纤维化，并为促进衰老过程中的肝脏修复提供了一种基于机械的治疗方法。”

研究人员对RvD2对骨髓作用的特异性感到惊讶，并观察到RvD2在体外添加时直接作用于骨髓，诱导单核细胞/巨噬细胞祖细胞特异性增加。

MacNamara博士解释说:“这是令人兴奋的，因为虽然已经有很多关于专门的促脂质介质如何影响巨噬细胞功能的研究，但对它们对血细胞产生的影响知之甚少。由于单核细胞和巨噬细胞对整个身体的组织稳态很重要，基本上在所有器官中，我们相信RvD2增加单核细胞产生的能力将与许多疾病或组织修复受阻的衰老背景有关。”

弗雷德曼博士补充说:“也许最令人惊讶的是，即使是用RvD2对受体小鼠的老骨髓进行很短的治疗，也会产生如此深远和持久的反应。我们只对骨髓移植进行了一周的治疗，发现即使是这种短暂的RvD2治疗也能在四个月后改善肝脏病理。这些结果表明，RvD2可能参与骨髓、免疫甚至肝细胞的一些长期编程。”

研究人员得出结论，这些研究提供了一个概念证明，RvD2可以减轻已建立的肝瘢痕或纤维化，目前还没有治疗方法，其作用可能部分是由于骨髓的调节。

根据麦克纳马拉博士的说法，“这些研究揭示了一种潜在的治疗方法，可以通过改善血细胞生成过程来改善与衰老相关的病理。骨髓生成可以被调节以产生具有修复功能的细胞，这一观点可能与衰老广泛相关。我们的研究不仅强调了RvD2短暂治疗的显着持久性，而且还证明了骨髓及其在血细胞生成中的重要作用及其功能是治疗疾病的关键方面。我们相信，像RvD2这样的专门的促脂质介质具有巨大的前景，可以改善或增强目前的治疗方法。”

Journal Reference:

1. Hannah Fitzgerald, Jesse L. Bonin, Sayeed Khan, Maya Eid, Sudeshna Sadhu, Allison Rahtes, Masharh Lipscomb, Nirupam Biswas, Christa Decker, Melisande Nabage, Ramon Bossardi Ramos, Giesse Albeche Duarte, Michael Marinello, Anne Chen, Hasan Basri Aydin, Hebe Agustina Mena, Kurrim Gilliard, Matthew Spite, C. Michael DiPersio, Alejandro P. Adam, Katherine C. MacNamara, Gabrielle Fredman. Resolvin D2–G-Protein Coupled Receptor 18 Enhances Bone Marrow Function and Limits Steatosis and Hepatic Collagen Accumulation in Aging. The American Journal of Pathology, 2023; 193 (12): 1953 DOI: 10.1016/j.ajpath.2023.08.011