研究揭示了寨卡病毒的变形机制，以及一个可能的弱点

　　病毒的遗传物质有限，蛋白质也很少，所以所有的片段都必须加倍努力。寨卡病毒就是一个很好的例子;这种病毒只产生10种蛋白质。现在，在《公共科学图书馆·病原体》杂志上发表的一项研究中，桑福德·伯纳姆·普雷比大学的研究人员展示了这种病毒是如何以如此少的资源发挥如此大的作用，并可能发现了一种治疗上的弱点。

　　

病毒的遗传物质有限，蛋白质也很少，所以所有的片段都必须加倍努力。寨卡病毒就是一个很好的例子;这种病毒只产生10种蛋白质。现在，在《公共科学图书馆·病原体》(PLOS Pathogens)杂志上发表的一项研究中，桑福德·伯纳姆·普雷比大学(Sanford Burnham Prebys)的研究人员展示了这种病毒是如何以如此少的资源发挥如此大的作用，并可能发现了一种治疗上的弱点。 

在这项研究中，研究小组表明，寨卡病毒的酶ns2b - ns3是一种多用途工具，具有两种基本功能:分解蛋白质(一种蛋白酶)和将自身的双链RNA分裂成单链(一种解旋酶)。 

“我们发现寨卡病毒的酶复合物会根据它的形状改变功能，”该论文的资深作者、桑福德伯纳姆普雷比斯大学副教授阿列克谢·特斯基赫博士说。“当处于封闭构象时，它就像一种经典的蛋白酶。但随后它在开放和超开放构象之间循环，这使它能够抓住并释放单链rna——这些功能对病毒复制至关重要。” 

寨卡病毒是一种RNA病毒，属于致命病原体黄病毒家族的一部分，黄病毒家族还包括西尼罗河病毒、登革热、黄热病、日本脑炎等。这种病毒通过蚊子传播，感染子宫和胎盘细胞(以及其他类型的细胞)，对孕妇特别危险。一旦进入宿主细胞，病毒就会重新改造它们，产生更多的寨卡病毒。 

在分子水平上了解寨卡病毒可能会带来巨大的回报:一个治疗靶点。由于人类细胞中有许多类似的分子，因此很难制造出针对蛋白酶或解旋酶功能所需的酶区域的安全药物。然而，一种阻止寨卡病毒构象变化的药物可能是有效的。如果这种复合体不能变形，它就不能发挥其关键功能，也就不会产生新的寨卡病毒颗粒。 

高效率的机器

研究人员早就知道，寨卡病毒的基本酶由两个单位组成:NS2B-NS3pro和NS3hel。NS2B-NS3pro执行蛋白酶功能，将长多肽切割成寨卡病毒蛋白。然而，在病毒复制过程中，NS2B-NS3pro结合单链RNA并帮助分离双链RNA的能力直到最近才被发现。 

在这项研究中，研究人员利用最新的晶体结构，利用蛋白质生物化学、荧光偏振和计算机建模来解剖NS2B-NS3pro的生命周期。NS3pro通过一个短氨基酸连接体与NS3hel(解旋酶)连接，并在复合物处于闭合构象时变得活跃，就像闭合的手风琴一样。RNA结合发生在复合体开放的时候，而复合体必须通过超开放的构象转变才能释放RNA。 

这些构象变化是由NS3hel活性的动力学驱动的，它扩展了连接子并最终“拽”NS3pro以释放RNA。NS3pro通过NS2B固定在宿主细胞的内质网(ER)内部，内质网是一种关键的细胞器，可以帮助将细胞蛋白质引导到适当的目的地，并且在封闭构象中切割寨卡多肽，帮助生成所有病毒蛋白质。 

在连接体的另一侧，NS3hel将寨卡病毒的双链RNA分离出来，并方便地将一条链交给NS3pro，后者带正电的“叉”抓住带负电的RNA。 

“有一个非常好的正电荷槽，”Terskikh说。“所以，RNA只是自然地遵循这个凹槽。然后复合体转变为封闭构象并释放RNA。” 

当NS3hel向前伸手抓住双链RNA时，它会拉着复合物;然而，由于NS3pro锚定在内质网膜上，而连接子只能延伸到一定程度，因此该复合体断裂成超开放构象并释放RNA。然后复合体放松回到开放构象，为新的循环做好准备。 

同时，当NS3pro检测到一个病毒多肽被切割时，它会迫使这个复合体变成封闭的构象，成为一个蛋白酶。作者称这一过程为“反向尺蠖”，因为抓取和释放单链RNA类似于尺蠖的运动，但是是向后的，下巴(蛋白酶)拖在后面。 

除了为寨卡病毒提供可能的治疗靶点外，这种详细的了解还可以应用于其他具有类似分子机制的黄病毒。 

Terskikh说:“在整个黄病毒中都发现了NS2B-NS3pro复合物的版本。”“它有可能构成一种针对多种病毒的全新药物靶点。”