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靶向CD19新表位的CAR-T细胞治疗:首次I期临床 高剂量组完全缓解率100%!
【字体: 大 中 小 】 时间:2023年12月11日 来源:生物通
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宾夕法尼亚大学的研究人员报告一种新的CAR-T细胞疗法AT101的I期临床试验的早期结果,试验中接受高剂量治疗的患者达到100%的完全缓解(CR)率。研究结果发表在最新的《分子癌症》杂志上,并在第65届美国血液学会(ASH)年会上发表,非常令人期待。
尽管最近因为FDA对CAR-T细胞疗法安全性展开调查(是否引发癌症),但对于已经用尽了其他治疗方法的血癌患者来说CAR-T毫无疑问仍是最有希望的选择。事实上,CAR-T细胞疗法已经彻底改变了许多血癌患者的治疗方法,虽然一些患者对CAR-T细胞疗法有长期的反应;对另一些患者来说,它不起作用,或者癌症最终会复发。世界各国的研究人员一直在不断研究尝试改善它,如今,再次传来令人期待的好消息!
来自宾夕法尼亚大学Perelman医学院和宾夕法尼亚大学 Abramson癌症中心的研究人员报告说,一种新的CAR-T细胞疗法AT101使用一种独特的结合机制来靶向CD19,其 I 期临床试验的早期结果显示,在试验中高剂量水平下,患者完全缓解率(CR)达到100%。该研究结果发表在今天的《分子癌症》杂志上,并在第65届美国血液学会(ASH)年会上发表(摘要2096)。
目前已经获得批准的CD19 CAR-T细胞疗法都是靶向CD19相同的表位(FMC63),对晚期B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)有效,然而,大多数患者最终会复发。有几种机制导致这种失败,包括FMC63识别的CD19表位通过点突变或表位掩蔽丢失,和CAR-T功能障碍。所有四种商业CAR-T 19产品都利用特异靶向CD19膜远端表位的FMC63单链可变片段(scFv),其特征是缓慢的结合(开启)和解离(关闭)速率。为了使CD19 CAR-T细胞疗法对更多的患者更有效,血液肿瘤学助理教授兼淋巴瘤项目科学主任Marco Ruella医学博士和他的研究团队与韩国公司AbClon公司合作开发了一种CAR-T产品(AT101),使用来自患者自体T细胞,通过一种新的抗体(h1218)靶向CD19上另一个位于细胞膜附近的不同表位。这种新的CD19 scFv独立于FMC63,靶向CD19近膜端表位,并且具有更快的开启-解离速率,可以减少CART19的失败并提高临床疗效。
临床前研究
h1218--CART19而非FMC63-CART19能够有效根除FMC63-CART19后复发患者中表达CD19点突变(L174V和R163L)或共表达FMC63-CAR19的淋巴瘤。此外,与FMC63-CART19相比,h1218-CART19在体外和体内均表现出更强的B细胞恶性肿瘤杀伤能力。在机制上,研究人员发现h1218-CART19与FMC63-CART19相比,由于更快的开启和关闭速率,h1218-CART19减少了激活诱导的细胞死亡(AICD)并增强了扩增。与FMC63-CART19相比,h1218-CART19减少了T细胞耗竭并改善了控制。
令人惊喜的I期临床结果
基于这些临床前结果,I 期临床试验(NCT05338931)在韩国进行,招募了14名复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者。2人CAR-T细胞扩增失败,余下12名接受 I 期剂量递增试验治疗的患者有7例DLBCL, 3例FL, 1例MCL和1例MZL。患者参与。研究目的是在前6名患者确认安全性后增加AT101的剂量水平。采用3 + 3设计,测试了AT101 (h1218的GMP版本)的三个剂量水平(DL)。结果惊喜,令人期待:12例患者的总缓解率(ORR)为91.7% (95%CI, 56.2-97.0), 9例患者(75%)完全缓解。
其中,在第1个月,8例患者出现完全缓解(66.7%),2名患者部分缓解(患者8和13),总缓解率为83.3% (95%CI, 51.6-97.9), 2名患者无效(患者5稳定,患者6进展)。第2个月1名患者(12)因不良事件死亡。在第3个月时,11例仍存活的患者中,1例部分缓解(PR)患者(No.8)在第3个月前因疾病进展而死亡;1例部分缓解患者(No.13)在第3个月从部分缓解转为完全缓解。其他有反应的患者维持原来反应。第4个月1名患者(No.6,8.3%)对AT101无效(在第4个月死亡),第6个月原本无反应的另一个患者5转为部分缓解。就是说,仍存活的9名患者中8名完全缓解,1名部分缓解。中位随访时间为9.3个月(1.5-16.5个月),无进展生存期(PFS)为75.0%,总生存期(OS)为82.5%。
安全性问题
I期临床中,AT101显示出有希望的安全性。无输液相关急性不良事件发生。在接受治疗的12名患者中,有8.3%的3级CRS (n = 1)和8.3%的4级ICANS (n = 1)。1例患者(患者12)在第19天出现3级败血症,经抗菌药物治疗后迅速恢复;然而,在第一次感染后27天,患者因念珠菌感染发生新的感染性休克,并死于多器官功能衰竭。在整个队列中,总缓解率为91.7%,完全缓解率为75.0%,值得注意的是,在DL-2和-3时完全缓解率提高到100%。并且他们的癌症没有复发!
该药物目前来看是安全的,副作用可控,包括4名患者的细胞因子释放综合征和3名患者的免疫细胞相关神经毒性综合征。1例患者出现3级败血症,但已痊愈,同一患者后来在剂量限制毒性时间框架外发生致命的中性粒细胞减少性脓毒性休克。
“我们已经了解到,设计CAR的方式真的很重要。设计一种不同的CAR可能会彻底改变T细胞的工作方式,有机会让新型CAR-T细胞产品在其他CAR-T细胞产品失败的地方发挥作用,”Ruella说。“我们没有预料到在这项研究中会有如此奇迹般的早期结果。FDA已经批准的CART19产品非常有效,想要做得更好并不容易。虽然还没有对该产品进行随机试验,但初步结果看来非常有希望,我们期待着进入计划中的第二阶段研究。”I期研究纳入了以前未接受过任何其他CAR19治疗的患者。在II期扩展中,该研究还将包括先前接受过CAR19治疗的患者。
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