重组microRNA作为抗代谢物抑制人非小细胞肺癌

　　本文建立了三种主要抗癌mirna的共同抗叶酸机制和对葡萄糖摄取和代谢的差异影响，以及miR-22-3p纳米药物的抗肿瘤功效，这将为抗代谢RNA疗法的发展提供见解。

　　

肺癌是最常见的癌症类型，仍然是癌症死亡的主要原因，超过了乳腺癌、前列腺癌和结肠癌的总和。超过85%的肺癌病例被定义为非小细胞肺癌(NSCLC)，大多数患者通常患有晚期疾病或并发症。目前治疗不可切除或晚期癌症的药物疗法包括化疗、靶向治疗和最新的免疫治疗。这些疗法有其自身的实用性和一定的局限性，如低反应率和不可避免地存在或发展耐药性，导致所有癌症诊断的总体五年生存率为19%。因此，有必要探索共同的药理机制，以开发更有效的治疗方法和/或精确的药物来治疗非小细胞肺癌。

近日，美国加州大学的研究人员在《Acta Pharmaceutica Sinica B》上发表了题为“利用重组microRNAs作为抗代谢产物抑制人非小细胞肺癌”的文章，建立了三种主要抗癌miRNAs的共同抗叶酸机制和对葡萄糖摄取和代谢的差异影响，以及miR-22-3p纳米药物的抗肿瘤功效。这将为抗代谢RNA疗法的发展提供见解。

在治疗性microRNAs (miRNAs或miRs)的开发过程中，确定其药理作用至关重要。相比之下，miRNA研究和治疗主要使用体外合成的miRNA模拟物。

在实验筛选体内产生的独特重组miRNA后，生物信息学分析显示，针对人NSCLC细胞的三种主要抗增殖miRNA: miR-22-3p、miR-9-5p和miR-218-5p可以靶向叶酸代谢。在NSCLC A549和H1975细胞中，重组miR-22-3p、miR-95p和miR-218-5p被证明可以调节关键的叶酸代谢酶，从而抑制叶酸代谢，进而改变氨基酸代谢组。

同位素跟踪研究进一步证实，这三种miRNA都破坏了NSCLC细胞中丝氨酸向叶酸代谢物的单碳转移。miR-22-3p抑制葡萄糖摄取，miR-9-5p和-218-5p减少葡萄糖的丝氨酸生物合成。与miR-9-5p和-218-5p相比，重组miR-22-3p在阻断非小细胞肺癌细胞呼吸、糖酵解和集落形成方面具有更大的活性。与细胞系来源的异种移植小鼠模型相比，PDX模型能更好地模拟原发癌症患者的特征，反映治疗效果，在癌症研究和新疗法开发中得到越来越多的应用。因此，本研究建立并利用两种NSCLC PDX模型来确定miR-22-3p的治疗效果。在这项研究中，miR-22-3p LPP纳米药物在两种PDX细胞系中显示出显著抑制NSCLC肿瘤进展，尽管样本量相对较小。miR-22-3p的抗肿瘤功效与肿瘤细胞增殖的显著降低以及肿瘤MTHFR和MTHFD2蛋白水平的降低有关。后者不仅证明了治疗性miR-22-3p的靶向性，而且还支持其抗肿瘤功效背后的抗叶酸作用机制。

综上所述，叶酸单碳代谢被确定为三种主要抗增殖miRNA (miR-22-3p， -9-5p和-218-5p)的联合作用。除了在三种主要miRNA中表现出最大的抗叶酸活性外，miR-22-3p在抑制NSCLC细胞的糖酵解、呼吸、增殖和集落形成方面表现出最高的活性。此外，重组miR-22-3p纳米药物在两种NSCLC PDX小鼠模型中有效、安全地控制肿瘤生长，这与靶向的分子和细胞作用机制有关。这些结果表明叶酸代谢是非小细胞肺癌细胞的一个关键途径，并为开发新的非小细胞肺癌治疗方法提供了见解。

Chen Y, et al. Use of recombinant microRNAs as antimetabolites to inhibit human non-small cell lung cancer. Acta Pharmaceutica Sinica B, 2023, 13(10): 4273-4290.