首次发现血红蛋白样蛋白与正常心脏发育之间的联系

　　研究人员发现，一种类似于血红蛋白的蛋白质，称为细胞红蛋白，在心脏的发育中起着重要作用。具体来说，它会影响心脏和其他不对称器官的正确左右模式。这些发现可能最终导致新的治疗干预措施的发展，以改变导致这些缺陷的过程。

　　

该团队利用CRISPR基因编辑技术敲除了斑马鱼的细胞红蛋白基因。缺乏细胞珠蛋白导致胚胎发育成镜像心脏，这意味着心脏的左右模式颠倒了。在人体中，细胞红蛋白参与了一氧化氮的过程，一氧化氮是一种有助于调节健康血液流向器官的化合物。该研究的共同资深作者Mark T. Gladwin医学博士，马里兰大学医学院的John Z. and Akiko K. Bowers杰出教授和院长，马里兰大学巴尔的摩分校医学事务副校长，20多年来一直在研究一氧化氮对血管的影响，包括最近的研究发现。

“自从20年前发现细胞红蛋白以来，人们发现它在几乎所有的人体组织中都有表达，但这种蛋白质的功能机制在很大程度上是未知的，”Gladwin博士说。“我们知道细胞珠蛋白可以在调节和维持一氧化氮水平方面发挥作用，但我们的新发现表明，它可以积极调节一氧化氮的产生，以确保纤毛的正常功能，而它的缺失会导致器官的主要侧边异常。”

为了进行这项研究，研究小组在斑马鱼中敲除了细胞红蛋白基因，并惊讶地发现，它导致了发育中的胚胎中器官结构和位置的巨大缺陷。例如，这颗心脏位于鱼的右侧而不是左侧，它的心脏环向左侧而不是右侧。

“我们发现，细胞红蛋白在被称为纤毛的微小毛发状结构的结构和功能中起着至关重要的作用，纤毛决定了器官的不对称性和正常发育，”该研究的资深作者、UMSOM生物化学和分子生物学助理教授Paola Corti博士说。

这是首次发现细胞球蛋白——或任何一种球蛋白如血红蛋白——与胎儿发育有关，缺乏细胞球蛋白可能与出生缺陷有关。这也是第一次将细胞红蛋白与纤毛功能联系起来。这一发现为治疗影响纤毛运动的罕见先天缺陷打开了大门。

大约每1万到3万人中就有1人患有原发性纤毛运动障碍(PCD)，这是一种罕见的疾病，会影响纤毛，并可能因黏液增厚阻塞气道而导致呼吸问题。“卡塔格纳综合征是PCD的一种形式，已知会导致斑马鱼的心脏缺陷，即心脏异常地向右倾斜和旋转，”Corti博士说。“这种情况无法治愈，只能通过手术修复任何心脏缺陷，并通过治疗来控制症状。”

虽然已经确定了某些基因导致了大约70%的PCD病例，但在30%没有已知遗传原因的病例中，细胞珠蛋白可能起着关键作用。

“我们发现了表型，并将这些点与纤毛联系起来。在细胞红蛋白存在的情况下，我们可以追踪蛋白质的功能，以及它如何导致适当的纤毛功能和器官发育。在缺席的情况下，我们看到了这些缺陷，”该研究的第一作者、UMSOM医学助理教授Elizabeth Rochon博士说。

这项研究的资金来自美国国立卫生研究院、美国心脏协会、输血医学研究所和血友病中心。联合作者包括医学助理教授Anthony W. DeMartino博士和医学助理教授Qinzi Xu医学博士。

Elizabeth R. Rochon, Jianmin Xue, Manush Sayd Mohammed, Caroline Smith, Anders Hay-Schmidt, Anthony W. DeMartino, Adam Clark, Qinzi Xu, Cecilia W. Lo, Michael Tsang, Jesus Tejero, Mark T. Gladwin, Paola Corti. Cytoglobin regulates NO-dependent cilia motility and organ laterality during development. Nature Communications, 2023