Nature子刊解决长期挑战：口服多肽—药物开发的新时代

　　EPFL的科学家已经开发出稳定的口服环状肽，其生物利用度比现有的高得多，实际上创造了一代药物，可以针对以前无法治疗的疾病，如某些类型的癌症。

　　

几十年来，大量对治疗各种疾病至关重要的蛋白质仍然难以通过口服药物治疗。传统的小分子通常难以与表面平坦的蛋白质结合，或者需要对特定的蛋白质同源物具有特异性。通常，针对这些蛋白质的大型生物制剂需要注射，限制了患者的便利性和可及性。

在《自然化学生物学》上发表的一项新研究中，来自EPFL的Christian Heinis教授实验室的科学家们在药物开发方面取得了重要的里程碑。他们的研究为一种新的口服药物打开了大门，解决了制药行业长期存在的挑战。

Heinis说：“有许多疾病的靶点已经确定，但是无法开发出结合和到达它们的药物，其中大多数是癌症类型，这些癌症的许多目标是蛋白质-蛋白质相互作用，这对肿瘤生长很重要，但不能被抑制。”

这项研究的重点是环肽，这是一种多功能分子，以其高亲和力和特异性结合具有挑战性的疾病靶点而闻名。与此同时，开发环肽作为口服药物已被证明是困难的，因为它们被胃肠道迅速消化或吸收不良。

“环状肽对药物开发非常重要，因为这些分子可以结合到困难的目标上，而用现有的方法生产药物一直是一项挑战。”“但是这种环状肽通常不能作为药丸口服，这极大地限制了它们的应用。”

环化的突破

研究小组以凝血酶为靶点，凝血酶是一种关键的疾病靶点，因为它在血液凝固中起着核心作用;调节凝血酶是预防和治疗血栓性疾病如中风和心脏病发作的关键。

为了生成能够靶向凝血酶且足够稳定的环肽，科学家们开发了一种两步组合合成策略，合成了大量具有硫醚键的环肽库，这在口服时增强了它们的代谢稳定性。

Heinis说:“我们现在已经成功地产生了与我们选择的疾病靶标结合的环状肽，并且也可以口服。”“为此，我们开发了一种新方法，在纳米尺度上化学合成数千个随机序列的小环肽，并在高通量过程中进行检测。”

Two steps, one pot

新方法的过程包括两个步骤，并在同一个反应容器中进行，化学家称之为“一锅”。

第一步是合成线性肽，然后经过一个化学过程形成环状结构——用技术术语来说，就是“环化”。这是通过使用“双亲电连接剂”——用于连接两个分子基团的化合物——来形成稳定的硫醚键来实现的。

在第二阶段，环化肽经历酰化，这是一个将羧酸附着在肽上的过程，进一步使其分子结构多样化。

该技术消除了中间纯化步骤的需要，允许直接在合成板中进行高通量筛选，将数千种肽的合成和筛选结合起来，以确定对特定疾病靶点(在本例中为凝血酶)具有高亲和力的候选肽。

使用该方法，领导该项目的博士生Manuel Merz能够生成8,448个环肽的综合文库，平均分子质量约为650道尔顿(Da)，仅略高于口服可用小分子推荐的最大限度500 Da。

环状肽也显示出对凝血酶的高亲和力。

当在大鼠身上进行测试时，肽显示口服生物利用度高达18%，这意味着当口服环状肽药物时，18%的药物成功进入血液并产生治疗效果。考虑到口服环肽的生物利用度通常低于2%，将这一数字提高到18%是生物制剂类药物的重大进步，其中包括多肽。

设定靶标

通过口服环肽，研究小组开辟了治疗一系列疾病的可能性，这些疾病一直是传统口服药物难以解决的。这种方法的多功能性意味着它可以适应多种蛋白质，有可能在目前医疗需求未得到满足的领域取得突破。

Manuel Merz说:“为了将这种方法应用于更具挑战性的疾病目标，例如蛋白质-蛋白质相互作用，可能需要合成和研究更大的文库。”“通过自动化这些方法的进一步步骤，拥有超过100万个分子的文库似乎触手可及。”

在这个项目的下一步，研究人员将瞄准几个细胞内蛋白质-蛋白质相互作用的目标，这些目标很难基于经典的小分子开发抑制剂。他们有信心，口服适用的环肽可以开发至少一些。