免疫系统预防疾病的“弹药库”

　　免疫系统已经发展出对抗病原体的强大武器。现在，柏林Max Delbrück中心的科学家们发现了一种新的机制，可以在不影响免疫反应效率的情况下平衡这种武器库。他们的研究证明了γ干扰素如何利用四种氨基酸与结缔组织的细胞外基质结合，结缔组织在单个细胞之间形成一张网，从而介导细胞间接触。

　　

免疫系统已经发展出对抗病原体的强大武器。现在，柏林Max Delbrück中心的科学家们发现了一种新的机制，可以在不影响免疫反应效率的情况下平衡这种武器库。他们的研究证明了γ干扰素如何利用四种氨基酸与结缔组织的细胞外基质结合，结缔组织在单个细胞之间形成一张网，从而介导细胞间接触。

该研究结果发表在《Nature Immunology》杂志上。

研究人员写道:“γ干扰素 (IFNγ)是细胞免疫反应的重要中介，但这种细胞因子的全身高水平与免疫病理有关。IFNγ通过四个带正电荷的C端氨基酸(KRKR)， ECM结合域(EBD)与其受体(IFNγR)和细胞外基质(ECM)结合。在进化过程中，IFNγ并不是很保守，但EBD高度保守，这表明它具有关键功能。在这里，我们发现缺乏EBD的IFNγ (IFNγΔKRKR)不与ECM结合，但仍与IFNγR结合并保持生物活性。”

研究人员开始使用由Thomas Kammertöns开发的小鼠模型，这使他们能够调节产生的干扰素- γ的浓度。Kammertöns解释说:“我们已经能够从这个模型中确定IFNγ很快就会变得有毒，血液中这种信号分子浓度高的动物几天内就会生病。”

研究人员随后求助于Max Delbrück中心基因组编辑和疾病模型实验室负责人Ralf Kühn博士，以帮助开发一种可以产生没有KRKR基序的干扰素分子的模型。为了做到这一点，Kühn和他的团队使用CRISPR-Cas9从小鼠的细胞因子中去除四种氨基酸。“长期以来，科学家们一直认为信号分子依赖于这个结合位点来发挥作用，”Kammertöns说。“所以我们首先要证明事实并非如此。”

通常情况下，免疫系统会对抗病毒感染，并最终将其消灭。然而，对于IFNγ中缺乏这四种氨基酸的小鼠来说，情况并非如此。“动物的免疫系统仍然能够调节对只引起非常短暂炎症反应的病毒的免疫反应。”Kammertöns报道称，在这些情况下，血液中IFNγ的含量最初确实会增加，但随后又迅速下降。“然而，当小鼠感染了LCM病毒时，这种病毒会导致一种名为淋巴细胞性绒毛膜脑膜炎的流感样疾病，并使免疫系统在较长时间内忙碌，基因编辑的小鼠很快就会因为血液中高浓度的IFNγ而生病。”

Max Delbrück中心的第一作者Josephine Kemna说:“在我看来，从我们的研究中可以清楚地看出，我们的免疫系统已经发展出了强大的机制来控制自己的防御。”她说，如果这些机制不能正常工作，免疫系统最终会因为某些分子的毒性作用而破坏自身的机体，因为它们会继续扩散。“我们发现的机制表明，进化确保了有毒分子通常只在需要它们的地方起作用，也就是说，在T细胞识别病毒感染细胞的地方。”

Kammertöns说:“这项研究对免疫学和我们对人体许多炎症性疾病的理解具有根本的重要性。”Kammertöns补充说:“如果没有我们与法国同事Hugues Lortat-Jacob的出色合作，我们永远不会有这些新发现。Hugues Lortat-Jacob研究细胞外基质超过30年，是该领域的世界领先专家之一。”

Kammertöns现在正与他的小组组长Thomas Blankenstein博士和弗莱堡大学医学中心的科学家们一起计划下一阶段的研究。他们将一起在一个新模型上测试他们的最新发现。Kammertöns表示:“我们希望与所谓的野生小鼠合作，这些小鼠已经经历了多次感染，因此其免疫系统的反应与人类更相似。”

IFNγ binding to extracellular matrix prevents fatal systemic toxicity