逆转小鼠精神分裂症的主要症状

　　研究人员使用药物法舒地尔在精神分裂症小鼠模型中恢复神经元并改善甲基苯丙胺诱导的认知功能障碍。

　　

日本名古屋大学的一个研究小组使用药物法舒地尔逆转了与精神分裂症相关的两种常见症状:锥体神经元密度降低和与甲基苯丙胺治疗相关的认知功能障碍。他们的研究结果发表在《药理研究》杂志上，为治疗精神分裂症患者提供了新的治疗方法。

遗传易感性被普遍认为与精神分裂症的发展有关。其中一个关键的遗传因素是拷贝数变异，这是一种遗传特征，人们拥有不同数量的特定基因。特别是，ARHGAP10基因拷贝数的变化与精神分裂症的症状有关。

ARHGAP10编码一种蛋白质，参与调控Rho GTPase家族的酶。在这些Rho GTPase家族成员中，一些报道表明RhoA与精神分裂症有关。在目前的研究中，研究小组认为RhoA的一些下游因素可能是治疗靶点。他们确定了RhoA相关激酶(ROCK)作为潜在的治疗靶点，因为RhoA/ROCK信号通路的激活会刺激精神分裂症的许多危险因素。

当饲养ARHGAP10基因突变的模型小鼠时，它们表现出与人类精神分裂症患者相似的症状。症状包括脊柱密度改变、甲基苯丙胺诱导的认知功能障碍和RhoA/ROCK信号的激活。

名古屋大学医学院的首席研究员田中理奈子说:“ROCK信号会促进脊柱收缩和不稳定。”“这很重要，因为认知障碍，如精神分裂症，已知与脊柱形态有关。”

由名古屋大学医学院领导的团队与藤田卫生大学合作，使用法舒地尔抑制ARHGAP10基因突变的模型小鼠的ROCK，以观察是否能改善症状。他们发现，治疗恢复了大脑内侧前额叶皮层中锥体神经元的密度，这是大脑中与注意力和长期记忆有关的部分。结果，用甲基苯丙胺治疗的认知障碍小鼠在视觉辨别测试中表现更好。

“我们的研究结果阐明了ROCK如何导致脊柱形态的神经病理变化，以及ARHGAP10基因中精神分裂症相关突变导致的对甲基苯丙胺的认知脆弱性。”田中说。“靶向rho激酶信号通路可能为治疗精神分裂症患者提供新的治疗方法，包括那些有ARHGAP10基因突变的患者。Rho激酶抑制剂，如法舒地尔，或Rho激酶下游的抑制剂可能是未来治疗精神分裂症的药物。”?

Journal Reference:

1. Rinako Tanaka, Jingzhu Liao, Kazuhiro Hada, Daisuke Mori, Taku Nagai, Tetsuo Matsuzaki, Toshitaka Nabeshima, Kozo Kaibuchi, Norio Ozaki, Hiroyuki Mizoguchi, Kiyofumi Yamada. Inhibition of Rho-kinase ameliorates decreased spine density in the medial prefrontal cortex and methamphetamine-induced cognitive dysfunction in mice carrying schizophrenia-associated mutations of the Arhgap10 gene. Pharmacological Research, 2023; 187: 106589 DOI: 10.1016/j.phrs.2022.106589