全基因组测序揭示霍奇金淋巴瘤的分子进化

　　为了给霍奇金淋巴瘤患者制定有效的个性化治疗方案，科学家和临床医生需要对导致癌症发展的遗传变化有清晰的认识。

　　

霍奇金淋巴瘤是一种影响淋巴系统的癌症。患者的淋巴细胞生长失控，导致淋巴结肿大。相对于其他大多数恶性肿瘤，霍奇金淋巴瘤的发病年龄较为年轻，高发年龄为15-40岁。它的发病原因至今仍不是很清楚，也许与EB病毒感染有一定关联。

为了给霍奇金淋巴瘤患者制定有效的个性化治疗方案，科学家和临床医生需要对导致癌症发展的遗传变化有清晰的认识。然而，经典型霍奇金淋巴瘤中的恶性HRS细胞数量很少，这限制了后续的基因组学研究。

迈阿密大学西尔维斯特综合癌症中心的科学家发现，在采用全基因组测序（而不是目前标准的外显子组测序）来确定导致癌症的遗传变化时，这幅图像会变得更加清晰。他们近日将霍奇金淋巴瘤的分子进化结果发表在《Blood Cancer Discovery》杂志上。

西尔维斯特综合癌症中心的主治医师、米勒医学院医学教授Craig Moskowitz表示：“我们发现了许多之前从未记录过的基因组事件。在鉴定新的癌症驱动因素时，我们认为这是最好的技术。”

外显子组测序只读取蛋白质编码基因，可以检测到一些特定的突变及其他驱动癌症的变异，但全基因组测序（WGS）可以读取基因组中蛋白质编码和非编码区域的几乎所有突变，而且可以检测出其他可能导致癌症进展的变化。

尽管外显子组测序已经催生了多个成果，可以检测导致癌症的点突变及其他变异，但它描绘的是一幅不完整的图像。非编码基因组区域中的突变也可以控制基因表达。此外，WGS还能发现广泛的结构变异，包括染色体碎裂，其中染色体严重受损，仿佛经过锤子暴击。

在这项研究中，研究人员利用之前优化的FACS方法，纯化出稀有的HRS细胞。之后，他们对HRS细胞进行全基因组测序，并重建出导致霍奇金淋巴瘤的各个致病事件的时间顺序及可能的病因。

他们在以往未发现的驱动基因中鉴定出变异，也鉴定出复杂结构变异的存在，包括染色体碎裂。他们发现，霍奇金淋巴瘤的高倍性往往是通过多个独立的染色体增益事件获得的，包括全基因组重复。此外，进化时间线分析显示，B2M、BCL7A和GNA13等基因中的驱动突变以及AID驱动的突变发生通常出现在大的染色体增益之前。

文章第一作者、西尔维斯特综合癌症中心骨髓瘤基因组实验室的联合负责人Francesco Maura表示：“了解肿瘤如何随着时间的推移而发展，这是很重要的。我们需要知道哪些突变是获得的，以何种顺序获得。如果我们开出的处方是一种靶向治疗，我们希望它针对的是整个肿瘤所共有的基因组改变，而不是后来出现的比较罕见的亚克隆。”

骨髓瘤研究所主任Ola Landgren医学博士认为：“癌症是一类极其复杂的疾病，我们还需要走很长的路，才能完全了解它们。通过使用WGS，我们可以更好地评估肿瘤的进化，确定结构上的问题，并有望获得新的治疗线索。”

这项研究是由西尔维斯特综合癌症中心、纪念斯隆凯特琳癌症中心和威尔康奈尔医学院的研究人员共同完成的。

原文检索

Francesco Maura, Bachisio Ziccheddu, Jenny Z. Xiang, et al. Molecular evolution of classic Hodgkin lymphoma revealed through whole genome sequencing of Hodgkin and Reed Sternberg cells. Blood Cancer Discov 2023; https://doi.org/10.1158/2643-3230.BCD-22-0128