SMARCD3与胰腺癌耐药性和预后不良相关 是胰腺导管腺癌的表观遗传调节因子

　　

胰腺导管腺癌(Pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC)是一种高致死性疾病，5年生存率仅为12%。尽管发病率较低，但却是最难治疗的癌症之一。胰腺癌目前在美国癌症相关死因中排名第三（仅次于肺癌和结直肠癌），预计到2030年将成为美国第二大癌症相关死因。诊断晚、转移早、对常规和靶向治疗的耐药，是其临床预后差的主要原因。因此，了解支撑耐药细胞生长的分子进程仍然是开发胰腺癌治疗新策略的关键。

由加州大学圣地亚哥分校医学院和桑福德再生医学联盟的研究人员领导的一个国际科学家团队，发现了另一种最耐药的胰腺癌细胞逃避治疗的机制。研究小组揭示了这些细胞利用SWI/SNF蛋白质家族中的一员：SMARCD3，来帮助癌细胞逃避治疗并更快地生长。文章在发表在《自然通讯》上。

此前的工作已经表明，肿瘤细胞的异质性推动了对药物的不同应答，特别是其中具有干细胞特征的亚群与治疗耐药性密切相关。与发育过程一样，这些细胞的未分化状态在很大程度上是由表观基因组变化而非基因组变化驱动。但是，这些表观遗传变化是如何被调控的，以及这些调控程序如何在疾病进展过程中随着癌细胞的形成而发生转变，这些仍然是相对未知的。鉴于这些侵袭性细胞依赖于表观遗传调控，因此识别染色质水平的驱动因素、以及它们支持癌症干细胞状态的机制，是深入理解治疗耐药性的关键。 

这项新研究的资深作者Tannishtha Reya博士是哥伦比亚大学生理学和细胞生物物理学教授，他说:“胰腺癌干细胞是一种侵袭性的癌细胞，可以抵抗传统疗法并推动肿瘤复发，依靠表观遗传调控来保护自己，促进生存和生长。”“我们想要确定癌症干细胞用来更好地了解治疗耐药性的潜在工具和机制，以及如何规避它们。”

SWI/SNF蛋白质家族有许多亚基，其成员具有解旋酶和ATPase活性，被认为可以通过改变那些基因周围的染色质结构来调节某些基因的转录。SMARCD3编码SWI/SNF中的Baf60c亚基，这是一种协调状态特异性增强子的核小体重塑复合物，是发育过程中干细胞功能所必需的。虽然SWI-SNF家族通常作为肿瘤抑制因子，但研究人员发现SMARCD3在癌症中被扩增，特别是在胰腺癌干细胞中丰富，并在人类胰腺癌中上调和富集。SMARCD3对于患者来源的肿瘤在体外和体内的增殖是必需的。用不同阶段特异性条件遗传模型表明，SMARCD3缺失特异性影响已建立的肿瘤生长，并与化疗协同提高肿瘤建立后的生存率。机制方面，ChIP-seq和RNA-seq分析表明，SMARCD3敲低导致SWI/SNF结合的整体缺失，以及FOXA1共结合的活性增强子的组蛋白乙酰化，从而下调与脂质稳态相关的基因网络。SMARCD3缺失会减弱体内脂肪酸代谢，从而使SMARCD3定位为脂肪酸代谢的表观遗传调节因子，而脂肪酸代谢与癌症中的干细胞信号传导、治疗耐药和不良预后相关。研究数据确定SMARCD3是SWI/SNF亚基，对侵袭性癌症干细胞的生长是必需的，并通过调节胰腺癌的代谢状况发挥其影响。

当研究人员在胰腺癌模型中删除SMARCD3时，这种蛋白质的丢失减少了肿瘤的生长，提高了生存率，特别是在化疗的背景下。Reya说:“重要的是，我们发现SMARCD3有助于控制脂质和脂肪酸代谢，这与癌症的治疗耐药性和预后不良有关。”“我们的数据表明，耐药胰腺癌细胞依赖SMARCD3来帮助确保代谢景观，在这种代谢景观中，它们可以避免抗癌治疗并积极生长。这使得SMARCD3成为一个令人兴奋的潜在治疗靶点。”

值得注意的是，SWI/SNF家族有许多可变成分，能够通过唯一的SWI/SNF组件执行状态特定的进程。一些研究已经确定了SWI/SNF在体内的癌症干细胞功能，开始了解SWI/SNF亚基如何支持干细胞命运，以及这些染色质重塑分子控制癌症核心功能程序的机制。随着新出现的研究揭示SWI/SNF亚基在癌症中的高度情境特异性作用，确定SWI/SNF依赖性在不同组织和疾病阶段的差异可能有助于设计适当的表观遗传疗法。随着靶向这些蛋白的技术的进步，鉴定出在癌症中具有干细胞特异性功能的SWI/SNF亚基可能对癌症治疗产生深远影响。