《Neuron》独特的人类DNA的进化是一个微妙的平衡行为

　　Gladstone研究所的研究人员对人类和黑猩猩的大量HARs进行了分析，发现在人类进化过程中发生的一些修改对彼此产生了相反的影响。

　　

对早期人类基因组的许多改变产生了相反的影响，这可能是由于认知能力增强和精神疾病风险增加之间的微妙平衡。

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人类和黑猩猩的DNA有99%是相同的，人类加速区(HARs)是基因组中表现出不成比例的这些差异的部分。这些HARs在哺乳动物中保持了数千年不变，但在早期人类中迅速发生了变化。长期以来，科学家一直想知道这些DNA片段发生重大变化的原因，以及它们是如何将人类与其他灵长类动物区分开来的。

最近，Gladstone研究所的研究人员对数千个人类和黑猩猩的HARs进行了分析，发现在人类进化过程中发生的大量修改具有相互相反的影响。

Gladstone数据科学和生物技术研究所主任、发表在《Neuron》杂志上的这项新研究的主要作者Katie Pollard博士说:“这有助于回答一个长期存在的问题，即为什么HARs在被冻结了数百万年后进化得如此迅速。HAR的初始变异可能会使其活性过高，然后需要降低它。”这些发现对理解人类进化有意义。此外，由于她和她的团队发现许多HARs在大脑发育中发挥作用，这项研究表明，人类HARs的变异可能使人们容易患上精神疾病。

“这些结果需要尖端的机器学习工具来整合我们团队生成的数十个新数据集，为检查HAR变体的进化提供了一个新的视角，”该研究的第一作者、Pollard实验室的高级研究科学家Sean Whalen博士说。

通过机器学习实现

Pollard在2006年比较人类和黑猩猩的基因组时发现了HARs。虽然这些DNA片段在所有人类中几乎是相同的，但它们在人类和其他哺乳动物之间有所不同。Pollard的实验室进一步表明，绝大多数的HARs不是基因，而是增强子——基因组中控制基因活动的调控区域。

最近，Pollard的小组想要研究人类的HARs与黑猩猩的HARs在增强子功能上有何不同。在过去，这需要在老鼠身上一次测试一个HAR，使用一个当HAR活跃时染色组织的系统。

相反，Whalen将数百个已知的人脑增强子和数百个其他非增强子序列输入一个计算机程序，以便它能够识别预测任何给定DNA片段是否为增强子的模式。然后，他利用该模型预测三分之一的HARs控制大脑发育。

“基本上，计算机能够学习大脑增强剂的特征，”Whalen说。

Pollard和她的团队知道每个HAR在人类和黑猩猩之间有多种差异，他们质疑HAR中的个体变异是如何影响其增强子强度的。例如，如果黑猩猩和人类HAR的8个DNA核苷酸不同，这8个DNA核苷酸是否都有相同的效果，要么使增强子变强，要么使增强子变弱?

Pollard说:“很长一段时间以来，我们一直想知道，HARs的所有变异是否都是它在人类身上发挥不同作用所必需的，或者一些变化只是为了搭更重要的变化的顺风车。”

为了测试这一点，Whalen应用了第二个机器学习模型，该模型最初是为了确定人与人之间的DNA差异是否会影响增强子活性。计算机预测43%的HAR含有两种或两种以上具有较大相反作用的变体:特定HAR中的某些变体使其成为更强的增强剂，而其他变化使HAR成为较弱的增强剂。

这个结果让团队感到惊讶，他们原本预计所有的更改都会将增强子推向同一个方向，或者一些“搭便车”的更改根本不会对增强子产生任何影响。

测量HAR强度

为了验证这一令人信服的预测，Pollard与加州大学旧金山分校的Nadav Ahituv博士和Alex Pollen博士的实验室合作。研究人员将每个HAR融合成一个小的DNA条形码。每当一个HAR被激活，增强一个基因的表达，条形码就被转录成一段RNA。然后，研究人员使用RNA测序技术来分析这种条形码在任何细胞中存在的数量——这表明HAR在该细胞中有多活跃。

“这种方法更加定量，因为我们有精确的条形码计数，而不是显微镜图像，”Ahituv说。“它的吞吐量也更高;我们可以在一个实验中观察数百个HARs。”

当研究小组对人类和黑猩猩脑细胞前体中的700多个HARs进行实验室实验时，数据模仿了机器学习算法的预测。Pollard说:“如果机器学习模型没有做出这些惊人的预测，我们可能根本就不会发现具有相反影响的人类HAR变体。”

理解精神疾病的意义

HAR变体在增强子水平上进行拉锯战的想法与已经提出的关于人类进化的理论非常吻合:我们物种的先进认知也给了我们精神疾病。

Pollard说:“这种模式表明了一种叫做代偿进化的东西。在增强剂中做了很大的改变，但可能是太多了，导致了有害的副作用，所以随着时间的推移，改变被调低了，这就是为什么我们看到相反的效果。”

如果最初的HARs变化导致认知能力增强，那么随后的代偿性变化可能有助于降低精神疾病的风险。她补充说，她的数据不能直接证明或反驳这一观点。但在未来，更好地理解HARs如何导致精神疾病，不仅可以揭示进化，还可以揭示这些疾病的新治疗方法。

Pollard说:“我们永远无法把时钟倒回，知道进化过程中究竟发生了什么。但我们可以使用所有这些科学技术来模拟可能发生的事情，并确定哪些DNA变化最有可能解释人类大脑的独特方面，包括其精神疾病的倾向。”

参考文献: