一种新的表观遗传酶可以防御阿片类药物使用复发

　　南卡罗来纳医科大学神经科学系的研究人员发现，一种表观遗传酶，组蛋白去乙酰化酶5或HDAC5，通过控制大脑中特定神经元的兴奋性来调节大鼠的阿片类药物寻求行为。这项研究由国家药物滥用研究所资助，确定了潜在的治疗靶点，可能会降低药物使用障碍患者寻求药物的动力。

　　

   

   

图片:野生型HDAC5(红色)位于大鼠伏隔核中棘状神经元的细胞质中

资料来源:南卡罗来纳医科大学，克里斯托弗·考恩博士提供

物质使用障碍(SUD)是一种极其难以克服的障碍，许多患有SUD的人在多次尝试戒烟后又恢复了正常使用。

身体对药物的生理依赖以及与先前使用药物相关的经历可能会导致重新使用常规药物。这些药物关联究竟是如何在大脑中形成的，以及它们是如何引发重新使用药物的，目前尚不清楚。

南卡罗来纳医科大学(MUSC)神经科学系教授、大脑与行为研究基金会科学委员会成员克里斯托弗·考恩(Christopher Cowan)说:“个体在药物的欣快体验和与药物使用有关的人、地点和事物之间建立了长期的联系。”

Cowan和他的团队在美国国家科学院院刊上报告说，一种被称为组蛋白去乙酰化酶5 (HDAC5)的酶在限制大鼠戒断一段时间后的海洛因相关记忆和药物寻求行为方面起着重要作用。

这项研究由美国国家药物滥用研究所(NIDA)资助，揭示了HDAC5是治疗阿片类药物使用障碍患者重返药物使用脆弱性的一个感兴趣的靶点。

HDAC5是一种“表观遗传”酶，这意味着它可以影响许多不同基因的表达。HDAC5在大脑中很活跃，此前曾与一段时间的戒断后重新使用可卡因有关。

考恩说:“在之前的一项研究中，我们发现HDAC5受可卡因的调节，它减少了可卡因使用后物质使用的影响。”“在这项新的研究中，我们想知道为什么HDAC5会有这些影响，以及它们是否只针对可卡因，或者可能适用于其他类别的成瘾药物，如阿片类药物。”

考恩通过模拟大鼠在一段时间内戒除海洛因(一种常用的阿片类药物)后重新使用阿片类药物的情况，来检查药物寻求行为。

首先，老鼠有机会通过按压杠杆来自我服用海洛因。与此同时，研究人员向他们展示了与他们使用海洛因有关的视觉和音频线索。

然后，在每天吸食海洛因2-3周后，大鼠经历了一周的戒断，然后再被放回它们以前吸食海洛因的环境。这个与毒品相关的“地方”触发了控制杆的按压，即寻找海洛因，但在这种情况下，海洛因并没有送到。

随后，通过将老鼠暴露在先前与吸食海洛因有关的视觉和音频线索中，刺激它们寻求毒品的行为。

最后，给大鼠服用小剂量的海洛因来提醒它们毒品的感觉，这再次刺激了它们对海洛因的强烈寻求。

考恩解释说:“通过观察大鼠在没有得到药物的情况下按杠杆的次数，我们可以测量药物使用环境的强度，与药物相关的记忆线索或重新暴露于生理药物作用下，以促进重新使用海洛因。”

为了研究HDAC5在一段时间的戒断后如何控制药物寻求行为，Cowan的实验室使用了一种分子技巧来增加或减少目标脑细胞中细胞核(或含有dna的部位)中HDAC5的水平。

HDAC5水平较低的大鼠在接触触发器时表现出更强的海洛因寻求行为，而HDAC5水平较高的大鼠则表现出更低的海洛因寻求行为。这一发现表明，表观遗传酶HDAC5在调节药物相关记忆的力量和防止重返药物使用方面起着关键作用。

Cowan说:“我们发现HDAC5限制了与海洛因相关的线索，并反对这些毒品线索引发毒品寻求行为的强大性质。”“这表明，在大脑中，HDAC5的作用是影响这些药物记忆的形成和强度，从而促进重新使用药物。”

为了确保他们的发现是针对药物寻求行为的，而不仅仅是一般的奖励寻求，考恩的实验室重复了同样的实验，但用蔗糖代替海洛因。蔗糖是一种简单的糖，老鼠喜欢吃，并作为一种天然的奖励。

“HDAC5对蔗糖寻求行为绝对没有影响，”Cowan说。“因此，可卡因和海洛因等成瘾性药物似乎以一种与我们自然的奖励学习和记忆过程分离的方式参与HDAC5。”

在观察了HDAC5对药物寻求行为的影响后，Cowan的实验室研究了HDAC5实际上控制的基因。

“我们发现了数百个受HDAC5影响的基因，”考恩说。“但大量基因与影响大脑神经元细胞兴奋性的离子通道有关。”

HDAC5水平较高的大鼠比HDAC5水平较低的大鼠更易兴奋的神经元少得多，这表明这种酶具有抑制作用。

Cowan说:“HDAC5的放电抑制可能是控制药物相关记忆形成和强度的关键潜在机制。”

随着在分子水平上对药物成瘾和重新使用药物有了更好的了解，科学家和医生可以开发出治疗SUD的靶向疗法。Cowan实验室未来的研究旨在利用HDAC5使康复之路变得不那么具有挑战性。

考恩说:“我们已经发现了大脑中的一种机制，它控制着真正强大而持久的药物线索关联的形成和维持。”“我们希望将这些发现转化为临床，并通过降低恢复正常吸毒的脆弱性来帮助有物质使用障碍的人。”

文章标题

Epigenetic function during heroin self-administration controls future relapse-associated behavior in a cell type-specific manner