Nature Genetics：控制女性脂肪堆积的关键基因

　　芝加哥大学领导的研究团队近日对两性脂肪分布开展了遗传学分析，追踪到一个性别特异性的遗传变异，它与脂肪组织的分布（特别是腹部脂肪）以及异常的血液胆固醇和甘油三酯水平相关。

　　

芝加哥大学领导的研究团队近日对两性脂肪分布开展了遗传学分析，追踪到一个性别特异性的遗传变异，它与脂肪组织的分布（特别是腹部脂肪）以及异常的血液胆固醇和甘油三酯水平相关。

这篇题为“Genetics of sexually dimorphic adipose distribution in humans”的论文于2月16日发表在《Nature Genetics》杂志上。

共同通讯作者、芝加哥大学的遗传学家Marcelo Nóbrega及其同事写道：“我们的数据增加了人们对基因组如何调控脂肪细胞以控制脂肪沉积的了解，并确定了热量过剩对人类健康的影响。”

在此次研究中，研究人员采用一系列表达分析、全转录组关联研究（TWAS）以及大规模平行报告分析（MPRA）来搜索与体重指数（BMI）和腰臀比相关的基因。

在对组织特异性的基因进行连锁不平衡回归分析后，他们发现BMI的升高与额叶皮层以及其他中枢神经系统组织中的表达变化一致，而皮下脂肪组织和女性生殖组织中的表达变化与腰臀比有潜在关联。

为了进一步分析这些关联，研究人员对超过68万名表型清晰的个体开展了TWAS分析。他们还分析了400多名CommonMind联盟参与者的大脑皮层样本的基因表达谱，以及GTEx计划中的脂肪组织表达结果。

他们鉴定出460个基因，其在大脑皮层中的表达与肥胖风险存在关联。其中一些是以往发现的肥胖相关基因，而另一些是新的候选基因。至于腰臀比的关联基因，他们发现男性参与者有42个，女性参与者有91个。

TWAS候选基因似乎对女性参与者的影响更大。于是，研究人员进一步分析了与女性腰臀比关联度最高的基因SNX10以及与其在皮下脂肪组织中的表达相关的内含子SNP（rs1534696）。

他们解释说， rs1534696的脂肪组织eQTL活性在两性之间似乎差异不大。然而，该变异只与女性的脂肪分布、血液甘油三酯水平和高密度脂蛋白胆固醇水平相关，而女性在实验中表现出较高的SNX10表达。

Nóbrega表示：“我们从数百个参与脂肪堆积或肥胖的基因中找到了一个更容易引起并发症的基因，而且有趣的是，它主要对女性产生影响。我们认为，这种寻找SNX10的方法也许有助于识别可能适合疗法开发的其他基因。”

后续在小鼠模型上开展的实验指出了SNX10基因在脂肪组织发育和功能中的潜在作用，而且是女性特异性的。同时，分析还突出了相关的增强子活性，它们涉及到灵长类特异性的Alu重复元件中的变异。

作者解释说，这些结果暗示，“人类的脂肪堆积模式在部分程度上是通过灵长类特异性的Alu逆转录转座子来调控的，具体程度仍有待确定，而且这些Alu逆转录转座子内的遗传变异可能造成表型差异”。

原文检索

Hansen, G.T., Sobreira, D.R., Weber, Z.T. et al. Genetics of sexually dimorphic adipose distribution in humans. Nat Genet (2023). https://doi.org/10.1038/s41588-023-01306-0