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ADAR2在核心结合因子急性髓性白血病中RNA编辑的新作用
【字体: 大 中 小 】 时间:2023年03月16日 来源:AAAS
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来自新加坡CSI和新加坡国立大学的一组研究人员前所未有地发现了一种迄今尚未被认识的机制,导致核心结合因子急性髓性白血病(CBF-AML)中ADAR2(腺苷脱氨酶作用于RNA)失调,并强调了ADAR2在白血病发生中的作用的功能相关性。调节ADAR2水平及其RNA底物编辑频率的能力可能具有开发对抗CBF-AMLs的RNA疗法的巨大潜力,从而改善治疗结果。
新加坡国立大学(NUS)新加坡癌症科学研究所(CSI Singapore)的一组研究人员,在Daniel G. Tenen教授和Polly Chen Leilei副教授的共同领导下,前所未有地发现了一种迄今尚未被认识的机制,导致核心结合因子急性髓性白血病(CBF-AML)中ADAR2(腺苷脱氨酶作用于RNA)失调。并强调了ADAR2在白血病发生中的功能相关性。这项研究于2023年2月16日发表在著名杂志《血液》上。
腺苷到肌苷(a到i) RNA编辑,由ADAR1和ADAR2酶的ADAR家族催化,已被证明有助于多种癌症。然而,很少有人知道它们在血液恶性肿瘤中的作用。在这里,研究小组全面分析了不同亚型AML中的ADAR表达(ADAR1 - 3),发现CBF-AML患者中ADAR2表达差异,而不是ADAR1和ADAR3。CBF-AML的特征是存在t(8;21)或inv(16)易位,这些易位会影响RUNX转录因子异源二聚体。
该团队还发现了一种先前描述的导致AMLs中ADAR2下调的调节机制,其中AML1-ETO融合基因及其截断形式AE9a的形成阻止了ADAR2基因的转录。为了进一步支持他们的假设,即ADAR2的缺失和RNA编辑可能特异性地促进CBF-AML的发展,他们在CBF-AML和非CBF-AML中重新表达ADAR2,并发现CBF-AML细胞中的白血病发生受到抑制。此外,该团队还首次发现ADAR2的RNA编辑能力对于抑制ae9a驱动的AML小鼠模型中的白血病发生至关重要。
“长期以来,人们一直忽视ADAR2和ADAR2介导的RNA编辑在癌症中的作用,该领域的研究人员更关注ADAR1和RNA编辑在癌症(包括血液恶性肿瘤)中的作用。我们的动机是系统地研究adar介导的RNA编辑在AML中的潜在作用,”陈副教授说,他是这篇论文的联合第一作者,也是RNA编辑在癌症中的作用的国际知名专家。
这项工作促使团队更深入地研究ADAR2失调在多种疾病(包括癌症)中的原因和功能后果,以及导致发病的潜在机制(编辑依赖或独立)。CBF-AML占AML病例的20%。虽然预后相对较好,但大约一半的AML患者最终会复发,存活率较低。因此,调节ADAR2水平及其RNA底物编辑频率的能力可能具有开发对抗CBF-AMLs的RNA疗法的巨大潜力,从而改善治疗结果。
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