补偿机制：心脏使用核糖体在维持和能量提升模式之间切换

　　研究人员发现，心肌细胞和骨骼肌细胞用一种不同类型的核糖体取代了它们现有的核糖体库存，这种核糖体可以与细胞的电池线粒体产生物理接触，并显著促进ATP的产生。在心脏，心肌梗死和心肌肥厚的自然机制被触发。这一发现确立了核糖体作为预防或治愈心脏损伤的治疗策略的新前沿。

　　

巴塞罗那基因组调控中心(CRG)的研究人员发现了一种涉及核糖体的机制，它可以帮助心脏在日常功能的“常规维持模式”和有助于心脏病发作等高需求情况下恢复的“能量促进模式”之间切换。这一发现发表在《核酸研究》杂志上的一篇“突破性文章”上。

核糖体是所有活细胞中制造蛋白质的分子工厂。从历史上看，它们被认为是简单但重要的主力，缺乏调节细胞功能的能力。然而，越来越多的证据表明，这些形状和形式各异的基本单元执行着特殊的任务，这些任务尚未被发现。

利用不同的实验技术和最新一代测序技术，研究人员发现，与体内所有其他类型的细胞相比，心肌细胞(负责心脏收缩的细胞)和骨骼肌细胞(与骨骼相连，对力量和运动至关重要)具有不同类型的核糖体。

“很长一段时间以来，我们认为人体每个细胞中的核糖体都是一样的。这使得它们成为不切实际的药物靶标，因为你可能在治愈身体的一个部位的同时损害了其他许多部位。专门核糖体的存在及其对心脏和肌肉细胞的特异性是一个转折点，因为这意味着有可能开发出针对特定核糖体的药物来治疗心血管疾病，”该研究的通讯作者、基因组调控中心的研究员Eva Novoa博士解释说。

核糖体由蛋白质构成。虽然大多数人类细胞中的核糖体含有核糖体蛋白L3 (RPL3)，但心肌细胞和骨骼肌细胞中的核糖体含有核糖体蛋白L3样(RPL3L)。这两种蛋白质的氨基酸序列有77%相同，它们之间的关键区别在于尾巴。研究表明，细胞只使用其中一种蛋白质。无论哪种蛋白质最终被使用，相应的尾巴都会在核糖体表面伸出来，改变其形状和表面，进而影响它与其他蛋白质和受体的结合方式。

研究人员发现，与其他核糖体相比，心肌细胞和骨骼肌核糖体在蛋白质合成方面没有任何好处。然而，研究人员惊讶地发现，在小鼠中敲除RPL3L基因后，心肌细胞和骨骼肌细胞都产生了含有RPL3的核糖体。与此形成鲜明对比的是，破坏RPL3是致命的。

研究人员发现，这种新发现的补偿机制也自然发生在对心脏病发作或心肌梗死的反应中，心肌细胞将所有现有的含rpl3l的核糖体替换为含RPL3的核糖体。新核糖体的不同形状使它们能够与细胞的电池线粒体进行物理接触，并显著提高ATP的产量，ATP是用于能量的通用货币。效果在梗死后6小时内显现，72小时后达到峰值。

这种核糖体替代机制也发生在心脏肥厚期间，心脏对增加的工作量的反应，可以是生理的，如运动后，也可以是病理性的，由于疾病。心肌细胞中含有rpl3的核糖体在心肌肥厚96小时后达到峰值。

这项研究为为什么心脏和肌肉首先使用RPL3L作为核糖体提供了一些线索。研究人员发现，RPL3L只存在于成人心肌细胞的核糖体中，而胎儿组织只使用RPL3。与此同时，与有RPL3L的小鼠相比，缺乏RPL3L的小鼠在55周大时瘦肌肉量更低。

“当我们出生时，我们的心脏需要大量的能量来生长。此时，心肌细胞仅表达RPL3，仅在心脏完全成熟时才转换为RPL3L。我们不知道确切的原因，但这些细胞可能会在静息状态下调整线粒体活动，并可能降低自由基的水平，自由基是线粒体代谢的危险副产物。这可以解释心脏如何微妙地平衡两种不同的模式——一种是核糖体提高能量水平，另一种是心脏保持维持模式，”该研究的第一作者、博士候选人伊万·米伦科维奇解释道。

这一机制的发现可用于改善心脏健康和功能，并将核糖体作为预防或治愈心脏损伤的治疗策略的新前沿。研究人员目前正在进一步详细研究分子机制，以区分病理性和生理性心脏肥厚，包括用小鼠进行运动实验，以评估心肌细胞中RPL3L的存在或不存在如何影响身体性能。

Journal Reference:

1. Ivan Milenkovic, Helaine Graziele Santos Vieira, Morghan C Lucas, Jorge Ruiz-Orera, Giannino Patone, Scott Kesteven, Jianxin Wu, Michael Feneley, Guadalupe Espadas, Eduard Sabidó, Norbert Hübner, Sebastiaan van Heesch, Mirko Völkers, Eva Maria Novoa. Dynamic interplay between RPL3- and RPL3L-containing ribosomes modulates mitochondrial activity in the mammalian heart. Nucleic Acids Research, 2023 DOI: 10.1093/nar/gkad121