双管齐下的免疫疗法消除小鼠的转移性乳腺癌

　　圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员发现了一种治疗乳房肿瘤周围区域的方法，这种肿瘤已经扩散到骨骼，这样肿瘤就容易受到身体免疫系统的攻击。当研究人员增强特定免疫细胞(T细胞和巨噬细胞)的活性时，这些免疫细胞协同工作，清除已经扩散到小鼠骨骼的转移性乳腺肿瘤。

　　

   

   

圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员发现了一种方法，可以使已经扩散到骨骼的转移性乳腺癌对免疫疗法敏感。图示的是患有转移性乳腺癌的小鼠的两块骨头。肿瘤在黄色轮廓内。左侧为未经治疗的肿瘤。右侧显示用p38MAPK抑制剂治疗的肿瘤。右侧增加的绿色表示肿瘤对免疫治疗更敏感。

转移性乳腺癌无法治愈，而且事实证明，免疫疗法是最具创新性和前景的癌症新疗法之一。

现在，圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员已经发现了一种治疗乳房肿瘤周围区域的方法，这种肿瘤已经扩散到骨骼，这样肿瘤就容易受到身体免疫系统的攻击。当研究人员增强某些免疫细胞(T细胞和巨噬细胞)的活性时，这些免疫细胞协同工作，清除已经扩散到小鼠骨骼的转移性乳腺肿瘤，并继续清除最终复发的肿瘤细胞。

这项研究发表在3月8日美国癌症研究协会的《Cancer Research》杂志上。

巨噬细胞是骨髓免疫细胞，它通过人体对肿瘤或病毒等一般威胁的先天免疫反应来攻击癌细胞。这种巨噬细胞通过向T细胞显示它们应该寻找的东西来进一步激活T细胞，从而也利用适应性免疫反应。在这种情况下，这些巨噬细胞从死亡的癌细胞中向T细胞提供可识别的肿瘤-称为肿瘤抗原，这些抗原指导T细胞的杀伤活动。

“乳腺癌扩散到身体其他部位后，治疗就变得异常困难;目前的疗法只能试图减缓它，”通讯作者Sheila A. Stewart教授。“大约70%的转移性乳腺癌患者的肿瘤已经扩散到骨骼。我们的研究表明，我们可能能够使用两种治疗方法——一种是使髓系肿瘤微环境对免疫疗法敏感，另一种是激活T细胞——以一种消除肿瘤、防止癌症复发和防止过程中骨质流失的方式靶向这些骨转移。”

Stewar也是巴恩斯犹太医院和华盛顿大学医学院Siteman癌症中心的研究人员，她和同事们发现，阻断一种名为p38MAPK的分子可以重新编程肿瘤微环境，使其更容易受到免疫系统的攻击，包括免疫细胞和被称为抗肿瘤细胞因子的信号分子。虽然单独使用p38MAPK抑制剂可以减小肿瘤大小，但并不能完全消除肿瘤。因此，研究人员调查了添加另一种疗法，激活T细胞，增强它们发现和摧毁肿瘤细胞的能力，是否能更有效地消除转移性癌细胞。

常见的免疫疗法被称为免疫检查点抑制剂，通常被描述为“踩下”免疫T细胞的刹车，引导它们与癌症作斗争。在这种情况下，斯图尔特将这种新方法描述为对T细胞进行“撞击气体”，使它们能够更有效地对抗癌症。

研究人员在小鼠中研究了两种人类转移性乳腺癌模型，发现在接受p38MAPK抑制剂和一种称为OX40激动剂的免疫疗法的小鼠中，转移性肿瘤被消除了，OX40激动剂结合并激活T细胞。所有这些小鼠在治疗后至少80天仍然存活且没有肿瘤。在单独接受两种治疗中的任何一种的小鼠中，只有大约一半的小鼠在治疗后60天仍然存活。

Stewar说:“如果我们瞄准微环境，使其对T细胞更敏感，同时打击T细胞上的气体，所有的小鼠都被清除了转移性肿瘤。如果我们在两周后回来，再次用相同的肿瘤细胞攻击小鼠，它们的免疫系统也可以清除这些细胞。他们的免疫系统似乎发展出了长期记忆，并知道如何攻击那些返回的癌细胞。这些鼠看起来基本上都接种了癌症疫苗。”

三种不同的OX40激动剂正在癌症(包括乳腺癌)的二期临床试验中进行研究。p38MAPK抑制剂已在许多炎症性疾病中被研究，包括类风湿关节炎和慢性阻塞性肺病。

Stewart说:“我们希望我们的研究能引起生产这些药物的公司的兴趣，这样我们就可以致力于开发一项临床试验，研究转移性乳腺癌患者的这种策略。”