免疫细胞的备份机制

　　TBK1酶是先天免疫系统的重要组成部分，在防御病毒中起着关键作用。突变诱导TBK1功能丧失后，患者对病毒易感性增加。

　　

               

TBK1持续诱导其同源激酶IKKepsilon的降解。为此，TBK1通过其支架蛋白TANK招募一种尚未识别的辅因子(X)，从而破坏IKKepsilon的稳定。在感染时，TBK1和IKKepsilon都有助于干扰素(I型IFN)的产生。右:TBK1在病原体诱导的降解或遗传损失后，不再降低IKKepsilon蛋白的稳定性。因此，IKKepsilon蛋白水平大大提高，弥补了TBK1的不足。这确保了不受限制的I型IFN反应和有效的感染清除。

波恩大学医院的Martin Schlee教授和波恩大学卓越免疫感觉集群的研究人员阐明了假定“突变诱导TBK1功能丧失后，患者对病毒感染的易感性增加。如果TBK1完全不表达，这种临床效果是看不到的”这种差异背后的机制。这项研究发表在《Frontiers in Immunology》杂志上。

在人体内，病毒颗粒被位于细胞内或细胞表面的所谓模式识别受体(PRRs)识别。激活后，信号级联被初始化，最终导致信号分子如干扰素和细胞因子的产生和释放。这些信使分子提醒邻近的免疫细胞，指出病毒感染，诱导免疫反应。

这一信号级联的一部分是TANK结合激酶1 (TBK1)。TBK1酶是先天免疫系统的重要组成部分，在防御病毒中起着关键作用。如果PRRs检测到病毒颗粒，TBK1就会被激活。TBK1反过来激活两个进入细胞核的转录因子，在那里它们诱导干扰素和细胞因子基因的转录。

易受病毒感染

TBK1基因的点突变可能导致TBK1功能的丧失。在人类中，这表现为对病毒感染的临床易感性。值得注意的是，如果TBK1在细胞中不表达且完全缺乏，则不会观察到这种效应。波恩大学医院临床化学和临床药理学研究所的Martin Schlee教授说:“令人惊讶的是，TBK1在人体中的完全缺失与抗病毒反应的降低无关。”

到目前为止，还不清楚为什么TBK1表达完全缺失在免疫能力方面比TBK1突变影响激酶功能更耐受。

波恩的研究人员现在已经能够为这些以前无法解释的观察结果提供解释。“第二种与TBK1非常相似的酶在这方面发挥着重要作用:IkB激酶epsilon，或简称IKKepsilon，”该研究的第一作者Julia Wegner博士解释说。就像TBK1一样，IKKepsilon作用于PRRs下游并控制干扰素的表达。

这两种蛋白质在结构上也非常相似，有60%以上的序列同源性。一个新颖的发现是TBK1对IKKepsilon有直接影响。“在髓系细胞中，我们可以证明TBK1调节相关激酶IKKepsilon的表达，”Wegner博士补充道。

没有折中办法

TBK1降低了IKKepsilon的稳定性。这个过程与蛋白质的酶功能无关。“因此，由于点突变而失去功能的TBK1仍然能够破坏IKKepsilon的稳定，”临床化学和临床药理学研究所所长、免疫感觉卓越集群发言人Gunther Hartmann教授解释道。“这导致了人类免疫细胞中IKKepsilon激酶的持续降解。”

因此，TBK1表达的缺失导致IKKepsilon的丰度增加。这一机制确保了在TBK1缺失的情况下仍能发生抗病毒免疫反应。另一方面，点突变引起的TBK1功能丧失并不能阻止IKKepsilon的失稳和降解，因此最终这两个因素都不能用于病毒防御。结果是病毒感染的易感性增加。

病毒武器

在健康的机体中，IKKepsilon数量的增加可以弥补TBK1的损失。当病毒专门寻求消除人体自身的防御时，这一点变得尤为重要。单纯疱疹病毒1型(HSV-1)、人类免疫缺陷病毒(HIV)以及严重急性呼吸综合征冠状病毒2型(SARS-CoV-2)能够特异性诱导TBK1降解。此外，几种细菌能够引起TBK1的降解。

“我们的数据清楚地表明，人类免疫细胞有一个重要的备份机制，”Wegner博士解释说。“即使发生病原体诱导的TBK1降解，它们也能保持有效的抗病毒反应。此外，该机制在TBK1基因缺失的情况下也起作用。”