Science：DNA疗法有望延缓渐冻症患者的瘫痪

　　加州大学圣地亚哥分校特聘教授Don Cleveland博士领导的团队发现，利用设计好的DNA药物来恢复蛋白质编码RNA的正常加工，可挽救statmin-2蛋白的丢失，从而延缓ALS患者的瘫痪。

　　

RNA结合蛋白TDP-43的细胞核清除和细胞质聚集是神经退行性疾病的特征。对于几乎所有的肌萎缩性侧索硬化症（ALS）患者以及多达一半的阿尔茨海默病和额颞叶痴呆患者，TDP-43都不在细胞核内的正常位置上。

反过来，这引发了另一种蛋白stathmin-2的丢失。TDP-43的缺失伴随着STMN2 RNA前体的错误加工，形成截短的RNA，编码产生无功能的stathmin-2片段。然而，stathmin-2对神经元再生以及维持它们与肌肉纤维的连接必不可少，对收缩和运动至关重要。

加州大学圣地亚哥分校特聘教授Don Cleveland博士领导的科学家团队发现，利用设计好的DNA药物来恢复蛋白质编码RNA的正常加工，可以挽救statmin-2蛋白的丢失，从而延缓ALS患者的瘫痪。这项成果于3月16日发表在《Science》杂志上。

Cleveland教授表示：“我们对小鼠模型进行了改造，使其statmin-2编码RNA发生错误加工，就像在人类疾病中一样，我们发现，将其中一种设计好的DNA药物注入环绕大脑和脊髓的液体中，可使整个神经系统的statmin-2水平恢复正常。”

Cleveland教授被认为是设计DNA药物（designer DNA drugs）的开创者。设计DNA药物，又称为反义寡核苷酸，是指一小段DNA或RNA，可与特定RNA分子结合后阻断其制造蛋白质的能力或改变RNA的组装方式。这类药物可打开或关闭与人类神经系统的许多退行性疾病相关的基因，包括肌萎缩性侧索硬化症、亨廷顿病、阿尔茨海默病和癌症。

目前有几种设计DNA药物正在进行临床试验，可用于治疗多种疾病。其中，一种药物已被批准用于治疗一种名为脊髓性肌肉萎缩的儿童神经退行性疾病。

在这项新的研究中，Cleveland教授及其同事深入分析了TDP-43的作用机制。TDP-43是一种与ALS、AD和其他神经退行性疾病相关的蛋白质。在ALS患者中，TDP-43的丢失会影响支配和触发骨骼肌收缩的运动神经元，导致它们退化，最终导致瘫痪。

“几乎所有的ALS病例都存在TDP-43的聚集，这种蛋白质在许多RNA中间产物的成熟过程中起作用。TDP-43活性的降低会导致STMN2 pre-mRNA的错误组装，”Cleveland谈道。

“如果没有statmin-2，运动神经元就会与肌肉断开连接，导致肌萎缩性侧索硬化症的特征——瘫痪。我们现在发现，我们可以用一种设计好的DNA药物来模拟TDP-43的功能，从而恢复神经系统中正确的statmin-2 RNA和蛋白质水平。”

具体来说，研究人员编辑了小鼠基因，使其包含人类STMN2基因的序列，然后将反义寡核苷酸注射到脑脊液中。注射纠正了STMN2 pre-mRNA的错误加工，并恢复了statmin-2蛋白表达，这一切完全独立于TDP-43的功能。

“我们的研究结果为临床试验奠定了基础，通过使用我们设计的DNA药物可维持患者体内的statmin-2蛋白水平，从而延缓ALS患者的瘫痪，”Cleveland教授说。

原文检索

Mechanism of STMN2 cryptic splice-polyadenylation and its correction for TDP-43 proteinopathies

SCIENCE

16 Mar 2023 Vol 379, Issue 6637 pp. 1140-1149

DOI: 10.1126/science.abq5622