减少小鼠肺部肿瘤

　　由索尔克研究所教授Reuben Shaw领导的一项新研究表明，FDA批准的曲美替尼和恩替诺司他(目前正在临床试验中)可以同时给予，在患有LKB1突变的非小细胞肺癌的小鼠中产生更少、更小的肿瘤。

　　

   

   

左起:Reuben Shaw, Lillian Eichner

癌症治疗一直在朝着个性化发展——基于特定的遗传和分子模式，寻找适合患者独特肿瘤的药物。其中许多靶向治疗非常有效，但并不是对所有癌症都有效，包括具有LKB1基因突变的非小细胞肺癌(nsclc)。索尔克研究所教授Reuben Shaw和前博士后，现西北大学助理教授Lillian Eichner领导的一项新研究表明，FDA批准的trametinib和entinostat(目前正在临床试验中)可以同时给予，以在LKB1突变的NSCLC小鼠中产生更少、更小的肿瘤。该研究结果于2023年3月17日发表在《Science Advances》杂志上。

 

大约20%的非小细胞肺癌具有LKB1基因突变，这意味着目前市场上没有针对这种癌症类型患者的有效靶向治疗方法。为了创造一种可以针对LKB1突变的疗法，研究人员转向组蛋白去乙酰酶(HDACs)。HDACs是与肿瘤生长和癌症转移相关的蛋白质，在实体瘤中具有特征性过表达。几种HDACs抑制剂药物已经被FDA批准用于特定形式的淋巴瘤(对人类使用是安全的)，但关于它们在实体瘤中的疗效或具有特定基因改变的肿瘤是否可能表现出更高的治疗潜力的数据一直缺乏。基于之前将LKB1基因与其他三种依赖HDAC3的HDACs连接起来的发现，该团队首先在NSCLC小鼠模型中对HDAC3进行了遗传分析，发现HDAC3在多个模型中出人意料地发挥了关键作用。在确定HDAC3对难以治疗的lkb1突变肿瘤的生长至关重要后，研究人员接下来研究了药物阻断HDAC3是否能产生类似的有效效果。

该团队对测试两种药物很感兴趣，一种是entinostat(临床试验中的HDAC抑制剂，已知针对HDAC1和HDAC3)，另一种是FDA批准的trametinib(一种与癌症相关的另一类酶的抑制剂)。肿瘤通常很快就会对曲美替尼产生耐药性，但与一种抑制HDAC3下游蛋白质的药物联合治疗有助于降低这种耐药性。由于这种蛋白质依赖于HDAC3，研究人员认为一种靶向HDAC3的药物——如恩替司他——也将有助于控制曲美替尼的耐药性。

在用不同的治疗方案治疗LKB1突变的肺癌小鼠42天后，研究小组发现，与未治疗的小鼠相比，同时给予恩替诺他和曲美替尼的小鼠的肿瘤体积减少了79%，肺部肿瘤减少了63%。此外，研究小组证实，在肿瘤对曲美替尼耐药的情况下，恩替诺他是一种可行的治疗选择。

“对于LKB1突变的非小细胞肺癌病例，标准的化疗和免疫治疗无效，”该研究的资深联合通讯作者、索尔克癌症中心主任Shaw说。“我们的研究结果表明，有一种方法可以使用FDA批准的或已经在临床试验中的药物来针对这些病例，所以这项工作可以很容易地用于人类临床试验。”

“我们认为整个HDAC酶类与LKB1突变型肺癌的原因直接相关。但我们不知道HDAC3在肺肿瘤生长中的具体作用，”第一和共同通讯作者Eichner说。“我们现在已经证明，HDAC3在肺癌中是必不可少的，而且它是治疗耐药性的可药物脆弱性。”

这一发现可能会导致在人类身上测试新方案的临床试验，因为entinostat已经在临床试验中，而曲美替尼已经得到了FDA的批准。重要的是，Shaw认为这一发现对非小细胞肺癌以外的癌症具有变革性，有可能应用于淋巴瘤、黑色素瘤和胰腺癌。

“我们的实验室多年来一直致力于这个项目，朝着这些发现迈出了小而有意义的一步，”Shaw说。“这确实是一个成功的故事，说明在不远的将来，基础发现科学可以带来治疗方案。

“我的独立实验室很幸运地成为西北大学范伯格医学院Lurie癌症中心的一部分，该中心非常支持转化研究。我们希望这种环境将促进基于这些发现的临床试验的启动，”Eichner说。

 HDAC3 is critical in tumor development and therapeutic resistance in Kras-mutant non small cell lung cancer