抗癌药物酪氨酸激酶抑制剂如何引起炎症副作用

　　研究人员发现，线粒体Src家族激酶（mSFK）是吉非替尼诱导NLRP3炎症小体激活的关键决定因素。

　　

酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是一类癌症靶向药物，可以攻击特定类型的癌细胞，并阻止它们增殖。尽管这些抑制剂在对抗某些癌症方面非常有用，但也会引起严重的炎症副作用，限制了它们的使用范围。

近日，日本东北大学（Tohoku University）的一个研究团队发现了这种炎症背后的潜在机制。他们将研究结果发表在《The Journal of Immunology》杂志上。

共同通讯作者、东北大学药学研究生院的Atsushi Matsuzawa教授表示：“这项研究揭示了TKI导致炎症的潜在机制，也为克服这种炎症副作用提供了重要的分子基础。”

作为小分子抗肿瘤药物，酪氨酸激酶抑制剂可以阻断癌细胞生长分裂的信号通路。然而，这些抑制剂经常会在体内引发炎症，比如间质性肺炎。在早期的研究中，研究小组了解到吉非替尼（Gefitinib）会引起肺部炎症，这是一种很有代表性的TKI药物，现已用于某些乳腺癌、肺癌及其他癌症的治疗。

吉非替尼的靶点是表皮生长因子受体。在用于癌症治疗时，它也会通过NLRP3炎症小体在患者肺部引起炎症。NLRP3炎症小体是人体免疫系统中的一部分，在先天免疫中发挥着重要作用。不过，当NLRP3炎症小体被不当激活时，它会导致各种炎症性疾病的发展。

到目前为止，科学家还没有完全弄清楚NLRP3炎症小体被激活的原因，但证据似乎指向线粒体功能障碍。通过以往的研究，研究小组了解到，吉非替尼通过线粒体损伤激活NLRP3炎症小体，导致患者发生间质性肺炎。然而，他们还不清楚吉非替尼具体如何引起线粒体损伤，以及其他酪氨酸激酶抑制剂是否也存在这种机制。

为了开展研究，研究小组深入探索了酪氨酸激酶，这些激酶在细胞的许多功能中扮演“开关”的角色。他们专门研究了Src家族激酶（SFK）。SFK是一类非受体酪氨酸激酶，调节许多细胞过程。人类基因组中共有11种SFK，其中一些位于线粒体中，对线粒体的功能起着至关重要的作用。

研究人员发现，线粒体Src家族激酶（mSFK）是吉非替尼诱导NLRP3炎症小体激活的关键决定因素。在对酪氨酸激酶抑制剂进行全面分析后，他们发现测试的所有抑制剂都是NLRP3炎症小体的强效激动剂。

此外，研究小组还观察到可能导致副作用的脱靶活性。“作为一项重要的发现，我们测试的所有抑制剂对线粒体SFK都有共同的脱靶活性。因此，阻断酪氨酸激酶抑制剂进入线粒体是预防炎症的好方法，”Matsuzawa说。

他们还指出，其他不影响线粒体SFK活性的酪氨酸激酶抑制剂可能会克服炎症副作用。此外，当NLRP3炎症小体的抑制剂被开发出来时，NLRP3抑制剂与酪氨酸激酶抑制剂的同时使用可以抵消副作用。这些结果有助于人们深入了解NLRP3炎症小体和SFK的生物学和临床意义。

展望未来，研究团队希望开发出一种新方法来避免酪氨酸激酶抑制剂的炎症副作用。

原文检索

Yuto Sekiguchi, Saya Takano, Takuya Noguchi, Tomohiro Kagi, Ryuto Komatsu, Maoko Tan, Yusuke Hirata, Atsushi Matsuzawa. The NLRP3 Inflammasome Works as a Sensor for Detecting Hypoactivity of the Mitochondrial Src Family Kinases. The Journal of Immunology, 2023; 210 (6): 795 DOI: 10.4049/jimmunol.2200611