在子宫内形成特定骨骼的基因会在以后的生活中治愈它们

　　一项新研究发现，在出生前控制骨骼形成的基因也控制着以后的骨骼愈合。

　　

一项新研究发现，在出生前控制骨骼形成的基因也控制着以后的骨骼愈合。

由纽约大学朗格尼健康中心的研究人员领导的一项新研究确定了关键的Hox基因，这些基因针对身体的每个位置，是参与骨骼形成和修复的干细胞的控制者。HOX蛋白的作用就像身体的“邮政编码”，通过编码转录因子的指令来指定胎儿四肢的位置，转录因子附着在DNA上并影响基因的作用。

研究作者说，这种调整引导未成熟的干细胞在子宫内繁殖和成熟，成为心肌、神经、骨骼等，并在正确的位置发育。骨骼是将大量干细胞保存到成年期的组织之一，这些干细胞可以成熟为所需的替代细胞，维持健康组织并治愈骨折。

最近在线发表在《发育》杂志上的这项新研究发现，成年期的Hox遗传程序控制着一种称为骨膜干细胞和祖细胞(PSCPs)的骨干细胞类型。根据它们最初形成的子宫决定的位置，这些细胞在愈合骨骼方面起着核心作用。已知HOX基因编码设置身体形成计划的空间代码，研究表明，HOX基因可以使来自不同位置的成体干细胞具有再生它们所在的特定骨骼所需的特性。

研究人员说，在衰老过程中，这些干细胞会逐渐耗尽，导致骨骼更脆弱，更容易骨折，愈合速度更慢。为了应对愈合中的这种损失，研究小组证明，在衰老小鼠中，增加指导Hoxa10转录因子在胫骨(两块“胫骨”中较大的一块)中构建的基因的活性，可以使骨折修复能力恢复32.5%。

“我们的数据揭示了Homeobox或Hox基因作为成年期干细胞成熟的关键位置特异性调节因子的一种以前未知的功能，其表达的短期局部增加能够促进愈合，”相应研究作者、纽约大学朗格尼健康中心整形外科Raj-Sobti-Menon副教授Philipp Leucht博士说。“成体干细胞作为骨生成细胞来源的治疗前景是巨大的。”

注意骨骼

该领域的一个基本问题是，骨愈合更多地是由骨中心骨髓中的干细胞驱动的，还是由已知聚集在附近骨膜中的干细胞驱动的。骨膜是由坚硬的结缔组织和充满细胞的区域组成的骨外层。这两种类型的干细胞都有能力成熟为成骨细胞，这些细胞在骨折时形成新骨，但目前的研究认为，骨膜中的干细胞，即PSPCs，是骨修复的重要贡献者。

研究结果建立在这样一种理解之上，即为了保持干细胞库的可用性，它们必须获得信号来持续分裂和繁殖而不成熟，在需要时保持它们的“干性”。人体通过控制干细胞保持不成熟的程度来调节骨骼修复，最原始的细胞由于其灵活性和快速繁殖的能力在愈合中发挥着最大的作用。

在目前的研究中，研究人员发现Hox缺陷导致干细胞分化成成熟骨细胞类型的倾向增加。相反，当研究小组在胫骨干细胞和祖细胞中增加Hoxa10的表达时，它将它们重新编程为更像干细胞的状态，如果它们要成为新的骨生成细胞作为愈合的一部分，这是必要的步骤。

具体来说，作者说，PSPCs作为混合干细胞群体存在，其中包括那些具有最多干性的na?ve骨膜干细胞(PSCs)，以及更成熟的骨膜祖细胞1 (PP1s)和骨膜祖细胞2 (PP2s)。目前的研究作者发现，Hoxa10在PSCs中表达最丰富，随着细胞沿谱系层次向PP1和PP2发展，Hoxa10表达显著降低。在这些更成熟的祖细胞中增加Hox基因活性的实验导致PSCs增加了3倍，因为细胞被重新编程为更原始的干细胞身份。

“PSPCs具有独特的特征，形成了未来基于细胞的治疗的基础，包括它们比许多相关干细胞组更倾向于自然再生骨骼，”Leucht实验室的博士后学者Kevin Leclerc说。“通过修改这些细胞中的Hox活性，我们可以帮助它们在骨愈合能力不足的个体中更有效地再生骨骼。”

Journal Reference:

1. Kevin Leclerc, Lindsey H. Remark, Malissa Ramsukh, Anne Marie Josephson, Laura Palma, Paulo E. L. Parente, Margaux Sambon, Sooyeon Lee, Emma Muiños Lopez, Sophie M. Morgani, Philipp Leucht. Hox genes are critical regulators of periosteal stem cell identity. Development, 2023; DOI: 10.1242/dev.201391