Nature子刊：导致纤维化死亡螺旋的单一蛋白质

　　纤维化是伤口愈合的一种病理状态，在工业化国家，45%的死亡是由纤维化引起的。在一项新的研究中，九州大学的科学家们表明，机械敏感蛋白VGLL3有助于心脏和肝脏的纤维化。他们继续展示了器官损伤后肌成纤维细胞中的VGLL3如何导致更多的细胞僵硬。结果是死亡螺旋，更硬的细胞产生更多的VGLL3，最终导致纤维化。

　　

   

   

图片:肌成纤维细胞是产生胶原蛋白的细胞，是伤口修复的关键。肌成纤维细胞的机械刺激诱导VGLL3产生更多的胶原蛋白，导致细胞外基质和组织硬化。硬化导致机械刺激的增加，再次诱导VGLL3产生更多的胶原蛋白。其结果是持续的纤维化死亡螺旋。

来源:九州大学中谷实验室

研究人员发现了一种单一的机械敏感蛋白是如何诱导组织增厚和瘢痕的过程的，称为纤维化。这种名为VGLL3的蛋白质被证明有助于多个器官的纤维化。

研究小组希望他们的发现能带来新的治疗纤维化的方法，在工业化国家，45%的死亡都是由纤维化引起的。他们的研究发表在《自然通讯》杂志上。

在对任何伤害做出反应时，身体会立即开始一连串的反应。血液凝固，组织开始发炎，身体开始愈合。在某些情况下，治疗以恐吓和硬化的形式出现。当你的皮肤受伤时，它会表现为一个明显的疤痕，但当你的心脏或肝脏等重要器官受损并硬化时会发生什么呢?如果不加以控制，可能会导致机制损失和危险后果。

组织中的这些变化归因于细胞外基质。细胞外基质是一种蛋白质网，存在于体内的每个细胞中，它既像电路上的电线，使细胞能够相互交流，又像建筑物中的横梁，使器官具有结构。

太多的细胞外基质会使细胞，进而使器官变得坚硬而不灵活，这种情况被称为纤维化。简单地说，纤维化是细胞和组织的硬化。它对健康的影响是深远的，因为它会导致心脏泵血不畅或肝硬化。

“肌成纤维细胞是一组产生胶原蛋白的细胞，胶原蛋白是一种常见的细胞外基质蛋白。在病变器官中，可以看到它们过度生产胶原蛋白。一旦肌肉成纤维细胞出现在病变器官中，纤维化就会以滚雪球的方式进行，”领导这项研究的九州大学药学院副教授Michio Nakaya说。“与此同时，肌成纤维细胞负责伤口的正常愈合。”

为了了解肌成纤维细胞是如何变成病理的，Nakaya和他的同事们观察了不同的物理刺激是如何改变这些细胞中基因的表达的。他们发现有一种基因的表达发生了一致的变化:VGLL3。

他们的研究表明，在心脏病发作后，小鼠和人类心脏的肌成纤维细胞都会表达更多的VGLL3蛋白，从而导致胶原蛋白的产生。VGLL3在纤维化小鼠肝脏中也有更多的表达，这表明它有助于多个器官的纤维化。相反，在小鼠中阻止VGLL3激活导致这些器官的纤维化程度大大降低。

“我们发现VGLL3从细胞质转移到细胞核，并在机械刺激下开始产生拼贴。在没有VGLL3的小鼠中，心脏病发作后的纤维化减少了，”Nakaya指出。

研究进一步表明，基质刚度和VGLL3激活之间的关系变成了病态的正反馈循环，因为更硬的基质会触发更多的VGLL3激活，从而触发细胞产生更多的胶原蛋白。

目前，只有三种药物可用于治疗纤维化，每一种都有其局限性。考虑到VGLL3对细胞硬度的影响，Nakaya认为治疗研究应该更多地关注这种蛋白质。

Nakaya总结道:“在未来，我们希望开发针对VGLL3的纤维化药物和治疗方法。”

文章标题

VGLL3 is a mechanosensitive protein that promotes cardiac fibrosis through liquid–liquid phase separation