中性粒细胞是胰腺癌治疗耐药性的主要元凶

　　迈阿密西尔维斯特综合癌症中心的研究人员首次准确地展示了未成熟的中性粒细胞是如何被胰腺癌劫持来驱动免疫抑制和治疗耐药性的。这项EMBARGOED研究将于2023年3月22日发表在《癌症发现》杂志上。请注意，所有信息在当日美国东部时间上午10点之前都是严格禁止的。

　　

研究人员首次准确地展示了不成熟的中性粒细胞(免疫系统的重要组成部分白细胞)是如何被胰腺癌劫持，从而导致免疫抑制和治疗耐药性。这项研究由迈阿密大学米勒医学院西尔维斯特综合癌症中心的研究人员领导，发表在美国癌症研究协会的杂志《癌症发现》上。

这篇论文描述了胰腺癌中一个以前未被识别的信号回路，它在胰腺肿瘤微环境中激发免疫抑制和肿瘤促进炎症，最终产生治疗耐药性。这种治疗耐药性的中心调节因子是中性粒细胞来源的TNF信号。肿瘤坏死因子(TNF)是体内引起炎症的一种物质。

胰腺癌研究所转化研究副主任Jashodeep Datta医学博士说，这是第一个涉及未成熟中性粒细胞免疫抑制信号的研究，中性粒细胞是胰腺癌发展过程中最早的哨兵。达塔在西尔维斯特的实验室领导了这项研究，他是这项多中心研究的资深作者。

“这表明中性粒细胞在这个回路中起主导作用。这是第一次描述癌细胞如何与中性粒细胞对话，以及中性粒细胞如何在胰腺肿瘤微环境中的免疫抑制炎症戏剧中扮演主要角色，”米勒学院免疫治疗DiMare家族主席Datta说。

他说，这项研究对科学家了解胰腺癌(最耐治疗的癌症之一)至关重要，因为它“连接了胰腺癌中存在的高风险肿瘤基因型与特定分子和细胞罪魁祸首(未成熟的中性粒细胞)之间的分子点，这些分子点涉及在胰腺肿瘤微环境中创建免疫抑制网络。”Datta说，研究团队正在“创建一个针对这些分子点的每个元素的路线图”，以挫败这种炎症过程，克服治疗耐药性。

西尔维斯特胰腺癌研究所(Sylvester Pancreatic Cancer Research Institute)的创始主任、该论文的合著者Nipun Merchant医学博士说，这项研究“将为临床研究的最终目标铺平道路，这样我们的发现就可以直接转化为改善患者护理。”

Datta说，临床试验将试图从多个角度针对免疫抑制途径。

他说:“我们正在与全国各地的多个小组合作，以实现这一目标，并正在开发一种新的纳米工程平台，在不杀死中性粒细胞的情况下靶向中性粒细胞，这样我们就可以靶向中性粒细胞内的致耐受性[免疫抑制]信号机制。”

为了做出这一发现，西尔维斯特团队与米勒学院不同学科的研究人员合作，包括微生物学和免疫学系、糖尿病研究所和公共卫生科学系。他们还与其他医学院和癌症中心的同事合作，包括约翰霍普金斯大学、宾夕法尼亚大学和哈佛大学。

研究人员利用了尖端技术，包括单细胞生物学，他们使用空间技术来了解胰腺肿瘤微环境中的细胞关系。他们使用高维测序来了解癌细胞和中性粒细胞是如何编排这种串扰的。他们将这些研究与机制和转化研究结合在一起，使用某些药物来克服细胞和动物模型中的化疗耐药性，以及使用西尔维斯特患者提供的血液样本和组织样本。

文章标题

Cell-autonomous Cxcl1 sustains tolerogenic circuitries and stromal inflammation via neutrophil-derived TNF in pancreatic cancer