两种参与巨噬细胞极化的酶，为将小鼠的发现转化为人类疗法打开了大门

　　日本名古屋大学的研究人员已经确定了一种酶的作用，这种酶负责激活巨噬细胞的交联反应，这在肾脏纤维化的发展中很重要。这些酶在啮齿动物和人类巨噬细胞中诱导共同的激活机制，这将增加啮齿动物模型与人类疾病的相关性。这一结果有望应用于人类肾脏疾病的治疗方法的开发。

　　

   

   

图片:在人类和小鼠中发现的酶调节巨噬细胞打开了将小鼠的发现转化为人类疗法的大门。

来源:Issey Takahashi

日本名古屋大学的研究人员发现了两种参与巨噬细胞极化的酶，巨噬细胞极化是影响纤维化的关键因素之一。该小组的研究结果发表在《细胞死亡与疾病》杂志上，为人类患者提供了一种潜在的治疗方法。

肾纤维化是一种危险的炎症性疾病，会导致器官硬化并失去正常功能。这种疾病与巨噬细胞极化有关。极化是巨噬细胞(帮助身体对抗感染和修复组织的白细胞)随着细胞微环境的变化而改变为两种类型的过程:引起炎症的M1型和具有抗炎和组织修复特性的M2型。

由于巨噬细胞极化受到严格控制，涉及多种信号通路和调节网络，因此这一过程中的失衡在许多炎症性疾病中很常见。在肾纤维化患者中，M1和M2巨噬细胞之间存在不平衡。在这种情况下，通常抑制炎症的M2巨噬细胞过度增殖并分泌促进纤维化的因子。

尽管这些不平衡可能是治疗靶点，但这受到巨噬细胞极化参与肾纤维化的机制仍然知之甚少的事实的阻碍。此外，巨噬细胞极化的分子机制在小鼠和人类之间几乎没有共同之处，这使得在小鼠中获得的研究结果难以转化为人类疾病。

名古屋大学的一个研究小组由助理教授Hideki Tatsukawa、研究生Yoshiki Shinoda和制药科学研究生院的Hitomi Kiyotaka教授领导，与环境医学研究所的Takayoshi Suganami教授和Miyako Tanaka讲师合作，在小鼠和人类模型中发现了一种与肾纤维化相关的酶，称为蛋白质交联酶谷氨酰胺转胺酶(TG2)。他们的发现为将小鼠模型中的发现转化为人类患者的治疗方法提供了可能性。

顾名思义，TG2参与蛋白质中氨基酸残基的交联。在纤维化模型中，TG2通过交联过程诱导另一种酶，花生四烯酸氧化酶(ALOX15)。由于之前的研究报道了ALOX15参与了M2巨噬细胞的诱导，该小组的研究结果表明，TG2活性通过使用ALOX15极化M2巨噬细胞而加剧了肾纤维化。

Tatsukawa说:“巨噬细胞极化通过交联酶促进纤维化，在人和小鼠中都有类似的诱导机制。”“通过靶向调节巨噬细胞功能，我们希望开发出治疗各种疾病的方法，这些疾病是由促进和抑制炎症之间的不平衡引起的，如纤维化、癌症和动脉粥样硬化。”

他们的研究还表明，为乳糜泻开发的抑制TG2的药物可以被重新用于治疗纤维化。Tatsukawa说:“TG2还将小麦麸质转化为麦胶蛋白，已知会导致麸质敏感(乳糜泻)。”TG2抑制剂已被开发用于治疗这种乳糜泻，目前正在进行临床试验。我们相信这种抑制剂可以用于治疗纤维化，因为包括我们小组在内的研究人员发现，TG2抑制剂的施用可以抑制肾、肝和肺纤维化模型的发病机制。”

文章标题

Tissue transglutaminase exacerbates renal fibrosis via alternative activation of monocyte-derived macrophages