使用化学疗法治疗癌症是重要的医学成就之一。然而，化疗可能是一种严苛的治疗方法，会在许多方面影响身体。在医学上，毒性指的是导致伤害或不必要的副作用的东西。圣裘德儿童研究医院(St. Jude Children 's Research Hospital)的科学家们正在努力更好地理解为什么癌症儿童在接受了相同的化疗后，有些儿童会出现某些毒性，而另一些则不会。
急性淋巴细胞白血病(ALL)是最常见的儿童癌症。ALL可以发生在B细胞(B-ALL)或T细胞(T-ALL)中，这是血液中发现的不同类型的细胞。圣犹达肿瘤学、药学和药学科学系杨俊博士实验室的新研究分析了B-ALL和T-ALL的基因组学，以阐明化疗后的肝毒性。
肝脏就像体内的过滤器。血液通过器官分解或平衡营养物质，并代谢药物或其他物质。肝毒性的东西会对肝脏造成伤害。化疗后可能发生的肝毒性作用包括高胆红素血症，即红细胞分解时产生的胆红素在肝脏中积聚，以及谷丙转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)水平升高。这些肝毒性作用与几种常用的化疗有关，如天冬酰胺酶、巯基嘌呤和甲氨蝶呤。然而，接受ALL化疗的儿童并不都受这些影响：谁会有肝毒性，是有差异的。
Yang说:“ALL儿童药物相关肝损伤的风险在患者之间存在广泛的变异性，并且因化疗药物的不同而不同。”“在这项研究中，我们探究了每个患者基因组成的差异如何影响他/她经历ALL治疗副作用的几率。”Yang和他的同事发现了两种特定的遗传遗传因素导致肝毒性。
识别基因罪魁祸首
ALL的治疗可持续三年，包括几个阶段的强化化疗。圣犹达研究小组评估了美国、加拿大和澳大利亚儿童肿瘤组织开展的两项临床试验的数据。一项试验关注B-ALL，另一项试验关注T-ALL。通过这些试验，研究人员收集了3557名儿童、青少年和年轻人，接受了大约10年的ALL治疗。这项研究是多民族的，41.4%的参与者的背景不是欧洲血统，包括非洲、拉丁美洲、亚洲和其他血统群体的人。
研究人员发现，肝毒性作用在两种类型的ALL (B-ALL和T-ALL)中都很常见，大约40%的患者在治疗的头两年经历了ALT和AST水平升高。他们发现两个队列中患者的年龄与高胆红素血症之间存在联系，B-ALL队列中ALT和AST较高，老年患者比年轻患者更容易受到影响。
肝毒性作用的发生率在不同的祖先群体中不同，提示潜在的潜在遗传因素。例如，美国印第安人血统(美国和拉丁美洲混合血统)的患者高胆红素血症的发病率较高，而非洲血统的患者与欧洲血统的患者相比，ALT和AST的发病率较低。一个人与生俱来的基因是他们遗传的或种系DNA的一部分。研究人员专注于遗传遗传学，测试了近700个变异。他们的研究结果表明，UGT1A1和PNPLA3基因的变异分别与高胆红素血症和升高的ALT和AST有关。
“在CPT1A基因附近发现一种仅在年轻患者中与肝毒性相关的遗传变异，这证明了进行更多年龄分层遗传关联研究的潜力，”杨博士说。目前小儿ALL的治愈率已超过90%，因此有必要减少治疗相关的毒性反应，改善患者在治疗期间和治疗后的生活质量。像这样的研究，将遗传因素与毒性联系起来，可以帮助医生开始思考如何为患者量身定制最佳治疗方案。“肝毒性在用于儿童的ALL治疗中很常见，越来越多地出现在年轻人中，”共同第一作者、St. Jude肿瘤科医学博士Seth Karol说。“了解治疗过程中肝损伤的遗传风险，为更好地预测这种毒性提供了机会，并有望在未来降低这种毒性。”
