《Science Signaling》新小鼠研究揭示记忆的关键过程

　　加州大学戴维斯分校医学院的一项新的小鼠研究发现，一种基因-酶的相互作用似乎在大脑如何形成记忆中起着关键作用。这些发现为PDE抑制剂药物如何帮助阿尔茨海默病等疾病提供了见解。

　　

   

   

加州大学戴维斯分校教授Yang K. Xiang的研究重点是了解细胞和分子机制失调如何导致疾病。记忆在大脑海马体区域形成的过程是复杂的。它依赖于神经元、神经递质、受体和酶之间相互作用的精确编排。

由加州大学戴维斯分校医学院的研究人员领导的一项新的小鼠研究发现了一个复杂的分子过程，涉及神经元中的基因表达，这似乎在记忆巩固中起着关键作用。这项研究发表在《Science Signaling》杂志上。这是一个令人兴奋的机制。这表明磷酸二酯酶等酶是控制记忆巩固所必需的基因表达的关键。

Xiang的研究重点是了解心脏和大脑中细胞和分子机制的失调或损伤如何导致心力衰竭和阿尔茨海默病等疾病。

神经元的多个步骤对记忆至关重要

这项新研究的重点是中央肾上腺素能系统。注意力在学习和记忆中至关重要，它是由大脑中的中枢肾上腺素能系统控制的。为了了解对记忆至关重要的成分，研究人员观察了β -2肾上腺素能受体。受体存在于全身不同类型的细胞中。它们也存在于大脑海马区的神经细胞中。研究人员表明，当β -2肾上腺素能受体被激活时——通过一系列被称为信号通路的分子步骤——它们刺激神经元核输出一种酶，磷酸二酯酶4D5 (PDE4D5)。先前的研究已经确定PDE4D5在促进学习和记忆方面发挥作用。

缺乏磷酸化会导致记忆力下降

刺激这种记忆相关基因表达的关键步骤——PDE4D5的输出——似乎是一个磷酸基团(称为磷酸化)附着在受体上。这是由一种叫做激酶的酶完成的。本例中涉及的激酶是G蛋白受体激酶。

研究人员使用基因改变的小鼠来测试G蛋白受体激酶对β -2肾上腺素能受体的磷酸化是否是基因表达所必需的-PDE4D5酶的输出。小鼠的β -2肾上腺素能受体上缺乏磷酸化位点，这意味着当受体被激活时，它们的神经元不能遵循正常的信号通路。研究人员发现，正如预期的那样，这些转基因小鼠表现出与空间和位置相关的记忆力较差。这就是在阿尔茨海默病早期阶段被破坏的同一条记忆通路。

然而，当他们为记忆受损的小鼠提供一种被称为PDE4抑制剂的药物(相当于通常会输出的PDE4D5酶)时，小鼠的学习和保留记忆的能力增强了。

“基因表达构成了大脑记忆的物质基础。如果你没有基因表达，你就不会有记忆。”PDE抑制剂在阿尔茨海默氏症中的疗效好坏参半

PDE抑制剂用于阿尔茨海默病的研究正在进行中。对PDE5抑制剂西地那非(又称伟哥)的研究结果喜忧参半。美国国立卫生研究院2021年的一项研究发现，伟哥与降低阿尔茨海默病风险有关，但后来的一项研究发现，伟哥与降低阿尔茨海默病风险无关。

Xiang说:“我们需要了解是什么导致了阿尔茨海默病等疾病的损害，这样我们才能找到让患者恢复能力或减缓疾病进展的干预措施。”“这项研究强调了PDE抑制剂在挽救阿尔茨海默病患者记忆方面的潜力。”

Arrestin-dependent nuclear export of phosphodiesterase 4D promotes GPCR-induced nuclear cAMP signaling required for learning and memory