Science Advances：常染色质在活细胞中是不开放的

　　基因组活性区域的DNA和相关蛋白质是浓缩的，但在分子水平上表现为粘性液体。这一发现极大地增加了我们对活的人类细胞中表达的基因组区域的物理性质的理解。

　　

   

   

图片:活跃染色质区域的核小体(蓝色球体)形成具有局部核小体接触和内聚蛋白(环)的浓缩结构域，核小体在其中波动。每个间期染色体(用不同颜色突出显示)稳定地占据在细胞核中。

基因组活性区域的DNA和相关蛋白质是浓缩的，但在分子水平上表现为粘性液体。这一发现极大地增加了我们对活的人类细胞中表达的基因组区域的物理性质的理解。

人类基因组DNA具有非凡的压缩能力。当46组人类染色体首尾相连时，它们加起来有2米长，但以某种方式排列在一个直径只有10微米的细胞核中。为了适应细胞核，DNA链被组蛋白群包裹，就像线轴上的线一样，形成核小体结构。核小体可以与其他蛋白质折叠成更紧密的结构，称为染色质。尽管上个世纪技术取得了巨大的进步，但主动表达染色质或常染色质的物理特性仍然是一个谜。

最近的研究揭示，常染色质在活的人类细胞中是浓缩的，而不是解压缩和开放的，并且在核小体水平上表现得像液体一样。在染色体水平(或微米尺度)，染色质是稳定的，表现得像固体，这可能通过减少长DNA的纠缠来限制DNA损伤。

由SOKENDAI的Kazuhiro Maeshima教授和国家遗传学研究所(信息与系统研究组织)领导的团队最近研究了常染色质，以确定常染色质的物理特征，是开放的还是凝结的，是液体还是固体。常染色质经常转录为基因表达在活的人类细胞。该团队使用基因组学、单核小体成像和计算建模相结合的方法来评估细胞中的常染色质。在这项研究之前，常染色质被认为具有开放或较少浓缩的构象，以允许与基因转录相关的大蛋白质进入基因组DNA。相反，研究人员发现活细胞中的常染色质形成了浓缩结构域，在单个核小体水平上表现为粘性流体，在染色体水平上表现为固体。

该团队于4月5日在《科学进展》杂志上发表了他们的研究结果。

Maeshima说:“我们证明了人类细胞中的常染色质不一定是以开放结构存在的，相反，它本质上形成了浓缩结构域。”

研究小组将荧光标记的核苷酸引入活细胞，并使用超分辨率显微镜观察彼此靠近的核小体(见视频)。Maeshima说:“核小体是染色质的基本单位，在浓缩的常染色质域内波动并表现得像液体一样。”科学家们的观察结果挑战了关于常染色质构象的传统思维。Maeshima说:“我们观察到核小体的动态、液体状行为甚至允许在浓缩的常染色质中进行活跃的转录。”该研究的合著者之一Shiori Iida补充说:“由于DNA的物理接触减少，反应性化学物质的产生减少，压缩结构域可以保护DNA免受辐射损伤。”

与核小体水平相反，常染色质在染色体水平上表现得像固体，研究人员提出，这可以避免长基因组DNA的过度纠缠，并保持其完整而无断裂。

研究人员提出的浓缩常染色质结构的新模型提供了一种机制，通过乙酰化或向组蛋白添加乙酰基来减少染色质的“粘性”。这打开染色质结构，以适应大的转录或复制复合体，并调节基因的表达。研究人员还指出，染色质的凝结和组织可能在细胞分化或专一化中发挥重要作用，例如，未分化的胚胎小鼠干细胞的染色质结构域更具流动性，更不明确。

Maeshima说:“我们的最终目标是揭示基因组信息是如何在活细胞中被搜索和读出的。”目前的研究将帮助科学家更好地理解活细胞中的基因调控、DNA复制和修复。研究团队开发的新型成像技术也将为研究人员研究细胞内其他纳米级分子及其动力学提供一种手段。