利用光子作为神经递质来控制神经元的活动

　　研究人员开发了一种通过发光酶和光敏感离子通道连接两个神经元的系统。

　　

我们的大脑由数十亿个神经元组成，这些神经元相互连接，形成复杂的网络。它们之间通过发送被称为动作电位的电信号和被称为神经递质的化学信号进行交流，这一过程被称为突触传递。化学神经递质从一个神经元释放出来，扩散到其他神经元，到达目标细胞，产生刺激、抑制或调节细胞活动的信号。这些信号的时间和强度对大脑处理和解释感官信息、做出决定和产生行为至关重要。

控制神经元之间的连接将使我们能够更好地理解和治疗神经疾病，在受损后重新连接或修复神经回路的故障，提高我们的学习能力或扩展我们的行为集。控制神经元活动有几种方法。一种可能的方法是使用药物，改变大脑中化学神经递质的水平，影响神经元的活动。另一种方法是对特定的大脑区域进行电刺激来激活或抑制神经元。第三种可能是利用光来控制神经活动。

用光子来控制神经元活动

利用光来操纵神经元活动是一种相对较新的技术，在过去已经被探索过。它涉及对神经元进行基因改造，以表达靶细胞中的光敏蛋白、离子通道、泵或特定酶。这项技术使研究人员能够以更高的精度精确地控制神经元具体种群的活动。然而，也有一些限制。它需要被传递到非常接近神经元的地方，才能在突触水平上获得足够的分辨率，因为光会在脑组织中散射。因此，它通常是侵入性的，需要外部干预。此外，到达目标细胞所需的强度可能对它们有害。

为了克服这些挑战，ICFO的一组研究人员在《自然方法》杂志上提出了一个系统，该系统使用光子而不是化学神经递质作为控制神经元活动的策略。ICFO研究人员Montserrat Porta, Adriana Carolina González, Neus Sanfeliu-Cerdán, Shadi Karimi, Nawaphat Malaiwong, Aleksandra Pidde, Luis Felipe Morales和Sara González-Bolívar由Michael Krieg教授领导，与Pablo Fernández和Cedric Hurth一起开发了一种通过使用荧光素酶、发光酶和光敏离子通道连接两个神经元的方法。

他们在秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis elegans)身上开发并测试了一种名为PhAST(光子作为突触传递器的缩写)的系统，秀丽隐杆线虫是一种广泛用于研究特定生物过程的模式生物。类似于生物发光动物使用光子交流的方式，PhAST使用荧光素酶在神经元之间传递光子，而不是化学物质。

用光子代替化学神经递质

为了测试光子是否可以在两个神经元之间编码和传输活动状态，研究小组对蛔虫进行了基因改造，使其具有错误的神经递质，使它们对机械刺激不敏感。他们的目标是使用PhAST系统来克服这些缺陷。其次，他们设计了发光酶荧光素酶，并选择了对光敏感的离子通道。为了跟踪信息流，他们开发了一种设备，向动物的鼻子传递机械压力，同时测量感觉神经元中的钙活动，这是最重要的离子和细胞内信使之一。

为了能够看到光子并研究生物发光，该团队此前通过简化荧光显微镜设计了一种新的显微镜，去掉了所有不必要的光学元件，如滤光片、镜子或激光本身，并辅以机器学习来减少来自外部光源的噪声。

研究人员随后在几个实验中测试了PhAST系统，并成功地使用光子传输神经元状态。他们能够在两个不相连的细胞之间建立新的传输，恢复有缺陷的电路中的神经元通信。他们还抑制了动物对疼痛刺激的反应，将它们对嗅觉刺激的反应从吸引性行为改变为厌恶性行为，并研究了产卵时的钙动态。

这些结果表明，光子确实可以作为神经递质，并允许神经元之间的通信，而PhAST系统允许对动物行为进行合成修饰。

光作为信使的潜力

光作为信使为未来的潜在应用提供了广阔的空间。由于光子可用于其他类型的细胞和几种动物物种，因此它对神经科学的基础研究和临床应用都具有广泛的影响。

利用光来控制和监测神经元活动可以帮助研究人员更好地理解大脑功能和复杂行为的潜在机制，以及不同的大脑区域如何相互通信，为以更高的空间和时间分辨率成像和绘制大脑活动提供了新的方法。它还可以帮助研究人员开发新的治疗方法，例如，在不进行侵入性手术的情况下，有助于修复受损的大脑连接。

然而，该技术的广泛应用仍存在一些局限性，在生物发光酶和离子通道工程或分子靶向方面的进一步改进将允许在光学上控制神经元功能，非侵入性和更高的特异性和精度。

Journal Reference:

1. Montserrat Porta-de-la-Riva, Adriana Carolina Gonzalez, Neus Sanfeliu-Cerdán, Shadi Karimi, Nawaphat Malaiwong, Aleksandra Pidde, Luis-Felipe Morales-Curiel, Pablo Fernandez, Sara González-Bolívar, Cedric Hurth, Michael Krieg. Neural engineering with photons as synaptic transmitters. Nature Methods, 2023; DOI: 10.1038/s41592-023-01836-9