研究揭示急性髓系白血病的表观遗传易感性

　　用一类实验性药物针对这种癌症的新脆弱性，在AML细胞系、动物模型和人类AML样本中诱导了深刻的治疗反应。

　　

急性髓系白血病(AML)是一种侵袭性血癌，会导致白细胞不受控制地积聚。由于这种疾病的预后不佳，全球的研究人员一直在寻找治疗AML的新方法，同时保持正常的血液发育。

贝勒医学院和合作机构的研究人员在《癌症研究》杂志上报告了这种癌症的一种新的脆弱性，可以用一类实验药物进行靶向治疗。这些药物针对的是一种名为SWI/SNF的蛋白质复合物，许多细胞都使用它来使DNA更开放和更容易接近。DNA可及性通过控制所谓的细胞表观遗传状态严重影响基因表达。

作者表明，抑制SWI/SNF的药物在AML细胞系、动物模型和人类AML样本中诱导了深刻的治疗反应。在动物实验中，这种策略导致癌症在几天内迅速消退。当作者将他们的研究结果与AML细胞与正常血细胞进行比较时，他们发现靶向SWI/SNF的药物会导致血液发育的特定变化。然而，这些副作用是可以控制的，并在药物治疗后迅速逆转。该结果支持进一步研究这种方法在AML中的应用。

贝勒大学丹·邓肯综合癌症中心分子与细胞生物学助理教授、通讯作者h·考特尼·霍奇斯博士说:“我们的项目旨在更好地了解AML的一个弱点，可以利用它来治疗这种疾病。”

在研究过程中，科学家们还发现了与SWI/SNF相关的重要机制。“我们发现AML细胞劫持了一个涉及SWI/SNF和另一种称为PU.1的蛋白质的基因调控程序。该程序通常用于制造健康的白细胞，”霍奇斯实验室的研究生、第一作者考特尼·钱伯斯说。

霍奇斯解释说:“把每个细胞的DNA想象成一个巨大的迷宫，里面有许多扇门，门后是包含如何制造蛋白质指令的基因。”“这些门中的大多数都不会通向血细胞感兴趣的基因，所以这些细胞需要一种方法来知道哪些门通向它们所需的特定基因。这就是PU.1发挥作用的地方。”

钱伯斯说:“我们发现PU.1标记着通往特定血细胞感兴趣基因的大门。”“在AML细胞中，这些标记标记了促进AML生长的基因，称为癌基因。PU.1标记了门，但不能打开门，所以SWI/SNF出现了。”

SWI/SNF是介导DNA进入的蛋白质复合物。在PU.1标记感兴趣的位点后，SWI/SNF介入并打开这扇门，允许维持AML的癌基因表达。研究小组发现，一些AML样本比正常血细胞更依赖于这种机制。

重要的是，研究人员还发现，阻断SWI/SNF在AML中打开基因激活大门的能力的药物通过干扰这些致癌基因的表达来阻止肿瘤生长。

“看到SWI/SNF抑制剂在动物模型中治疗AML的有效性是非常令人兴奋的，”Chambers说。“这种影响比我们预期的要深远得多。”

“AML通常很难治疗。我们看到的SWI/SNF抑制剂对肿瘤的快速消退鼓励我们继续研究AML和其他癌症的类似脆弱性，”Hodges说。

文章标题

SWI/SNF Blockade Disrupts PU.1-Directed Enhancer Programs in Normal Hematopoietic Cells and Acute Myeloid Leukemia