新发现两类与治疗有关的调节性T细胞

　　费城儿童医院(CHOP)研究人员的一项研究发现，一类人类调节性T细胞来自两个不同的来源，一个与自身免疫有关，另一个与保护性免疫有关。他们认为，这一发现可能为选择性靶向免疫系统T滤泡调节细胞(Tfr)的这些不同亚群的自身免疫性疾病的新治疗铺平道路。

　　

费城儿童医院(CHOP)研究人员的一项研究发现，一类人类调节性T细胞来自两个不同的来源，一个与自身免疫有关，另一个与保护性免疫有关。他们认为，这一发现可能为选择性靶向免疫系统T滤泡调节细胞(Tfr)的这些不同亚群的自身免疫性疾病的新治疗铺平道路。

“当涉及到自身免疫时，普遍的观点是，阻止炎症的唯一方法是广泛地抑制免疫系统，使患者更容易感染，”CHOP过敏和免疫部门的主治医生Neil D. Romberg医学博士说。“然而，只有当所有T细胞都来自同一个地方时，这才成立。这项研究表明，有两种不同的T细胞谱系，这意味着你可能可以鱼与熊掌兼得，因为自身免疫抑制炎症，同时让对抗感染的T细胞茁壮成长。”

Romberg是该团队在《Science Immunology》杂志上发表的论文的通讯作者，他们在其中得出结论:“针对特定Tfr细胞亚群的干预措施可能提供增强免疫或更精确地治疗自身免疫性疾病的治疗机会。”

生发中心(GCs)是扁桃体、淋巴结和脾脏内的球形细胞集合，它协调T滤泡辅助细胞(Tfh)和B细胞之间的相互作用。这些GCs内的作用是由FOXP3+ Tfr细胞局部控制的。作者解释说:“GCs由其主要产物的负反馈远程控制，系统循环亲和成熟抗体，局部由FOXP3+ Tfr细胞控制。”

尽管Tfr细胞的正常功能可能对免疫健康很重要——它们的功能障碍是各种疾病状态的潜在因素——但很少有研究评估人类Tfr细胞的生物学作用，也没有研究说明它们来自何处或如何在组织中发育。研究小组指出:“尽管它们的正常功能可能对免疫健康很重要，它们的功能障碍是各种疾病状态的潜在因素，但很少有研究评估了人类Tfr细胞的起源、它们的中间发育阶段或它们在组织中的生物学功能。FOXP3+ Tfr细胞同时引导抗体形成，使其能够识别微生物或疫苗，而不是自我反应性的机制仍然不完全清楚。”

在他们报道的研究中，由Romberg实验室前博士后研究员Carole Le Coz博士领导的研究人员使用计算、体外和体内技术的结合来描述GCs中Tfr细胞的起源、功能和位置。由于GCs位于次级淋巴组织，如淋巴结、脾脏和扁桃体，研究人员分析了从健康供体患者中切除的扁桃体。

利用一系列单细胞技术，研究人员能够证明有一种Tfr细胞亚群——iTfr细胞——是由Tfh细胞诱导的，另一种亚群(nTfr)是由Tregs自然衍生的，T细胞亚群负责调节免疫系统。因此，他们的结果表明，有两条发育轨迹:Tregs到nTfr和Tfr到iTfr。

在确定了这两种Tfr细胞亚群后，研究人员随后评估了scRNA-seq数据，以寻找两种调节性T细胞之间的差异基因表达(DEG)。最值得注意的是，他们发现iTfr细胞表达CD38，而nTfr细胞不表达。他们写道:“在所有编码细胞表面蛋白的DEG中，CD38是最有希望区分iTfr和nTfr细胞的候选基因之一。”

除了展示它们的发育路径和支持B细胞功能的能力外，他们还能够在GCs中对这些不同亚群的精确位置进行编目。他们写道:“我们的研究结果确定人类iTfr细胞是一个独特的CD38+，生发中心常驻，tfh后裔亚群，获得抑制功能，同时保留帮助B细胞的能力，而CD38-nTfr细胞是主要定位于滤泡膜的精英抑制因子。”

Romberg说:“这项研究提出了一个问题，即我们是否可以通过抗CD38治疗选择性地消耗iTfr细胞，同时保持nTfr完整——使用银弹而不是炸弹来靶向特定的T细胞。类似的方法也可能用于治疗，以提高免疫系统较弱患者的免疫力。”

Human T follicular helper clones seed the germinal center-resident regulatory pool