神经元燃料:由自闭症相关基因SLC7A5编码的蛋白质帮助运送大氨基酸通过血脑屏障来喂养发育中的细胞。
根据一项对小鼠的新研究,一种阻止某些氨基酸进入神经元的突变会导致细胞在大脑发育早期死亡。这些发现为携带这种与自闭症有关的突变基因的人的大脑中发生了什么提供了线索。
这种突变影响SLC7A5基因,该基因编码一种蛋白质,这种蛋白质可以通过血脑屏障运输一些大的氨基酸。这些氨基酸中的大多数都是必需的,这意味着身体不能产生它们,必须从食物中获取。2016年的一项研究显示,在血脑屏障细胞中缺少SLC7A5基因的小鼠在出生后会出现小头畸形,或异常小的大脑,并有运动和社交障碍。
在上个月发表在《Cell》杂志上的这项新研究中,同一组研究人员发现,小鼠大脑中的神经元也表达SLC7A5。从这些神经元中敲除基因会使细胞缺乏氨基酸,导致细胞死亡。
“很明显,神经元需要一些燃料,”奥地利科洛斯特纽堡科学技术研究所的神经科学教授、首席研究员Gaia Novarino说。有趣的是,“真正看到我们的神经元依赖于这个水平,特别是在某些阶段,依赖于那些氨基酸。”
Novarino和她的团队还填补了文献中的一个空白:随着小鼠大脑的发育,新陈代谢是如何变化的。
众所周知,在发育中的大脑中,神经祖细胞通过无氧糖酵解获得能量,即在缺氧的情况下分解葡萄糖。随后,被称为星形胶质细胞的支持细胞为成熟神经元提供激发和重置所需的大量能量。令人惊讶的是,几乎没有关于这两者之间发生了什么事情的信息,当神经元开始放电但还没有星形胶质细胞的支持时。
Novarino的团队通过分析发育中的小鼠神经元的代谢组发现,在这个过渡时期,年轻神经元通过代谢一组称为支链氨基酸(BCAAs)的必需氨基酸来获得能量。
BCAAs是SLC7A5运输的氨基酸之一。在小鼠中,缺少这种基因的年轻神经元因此缺乏其主要能量来源。研究小组发现,这些神经元转而依赖脂质运转,但它们的放电频率低于正常水平,并在出生后10天内消失。结果,SLC7A5小鼠的大脑比对照组小。与这些小鼠类似,Novarino和她的团队在2016年的研究后发现并监测了两名携带SLC7A5突变的儿童,他们出生时患有轻度小头畸形,在七个月内变得更加明显。
目前还不清楚为什么大脑在出生前似乎受到了部分保护,不受SLC7A5突变的影响,但Novarino推测,可能在这段时期的氨基酸水平总体上更高,或者由不同的转运体控制。
对SLC7A5的新认识粉碎了该团队对治疗的一些希望。在2016年的研究中,研究小组将氨基酸直接注射到血脑屏障细胞中,缺少SLC7A5的小鼠的运动和社交问题得到了改善。氨基酸注射可能对SLC7A5突变的人没有帮助,因为这种转运蛋白可能在神经元中有缺陷,而不仅仅是血脑屏障。Novarino说:“我们不可能把更多的氨基酸推到神经元内。”她说,另一种策略是试图让神经元正常放电,这样它们就不会被修剪。
“我认为这篇论文将对这一领域产生巨大的影响,”加州大学戴维斯心理研究所精神病学和行为科学杰出教授David Amaral说,他没有参与这项新工作。这表明,代谢途径的改变会对下游产生广泛的影响。这项研究与该领域的一个更大的模式是一致的:根据阿马拉尔领导的2018年的一项研究,大约17%的自闭症儿童的氨基酸水平不平衡对于这种特殊的突变,试图找到一种有针对性的方法可能会有困难。但是,通过更多地关注自闭症患者的代谢组,即在代谢过程中使用和产生的分子,研究人员可能能够识别出可以治疗的亚型。我认为更大的前景是,随着我们解开这些代谢紊乱的谜团,很可能会有一些有效的治疗方法。”
“这让我大开眼界,细胞的新陈代谢似乎发生了如此巨大的变化,”加州大学欧文分校自闭症研究和翻译中心主任John Jay Gargus说,他没有参与这项研究。