解开睡眠之谜：一种肠道分泌的肽抑制睡眠唤醒能力

　　最近关于睡眠的研究揭示了大脑和肠道之间意想不到的联系

　　

摘要：

• Dragana Rogulja正在用果蝇和老鼠来探索有关睡眠的诱人问题。

• 她的研究深入探究了为什么睡眠对生存是必要的，以及睡眠中的大脑是如何与世界脱节的。

• Rogulja的研究已经确定了大脑和肠道之间的关键联系。

• 如果转化为人类，她的研究结果可能会为改善睡眠和减少睡眠剥夺造成的损害提供新的方法。

睡眠是人类最重要的活动之一——事实上，如果我们一个晚上没有得到足够的睡眠，我们可能会难以思考、反应，或者以其他方式度过一天。然而，尽管睡眠对功能和生存很重要，科学家们仍然没有完全理解睡眠是如何工作的。

神经生物学家Dragana Rogulja正在探索睡眠的基本生物学。

作为一个自称是科学的后来者，Rogulja发现自己被她认为“在基本的人类层面上广泛有趣且易于理解”的问题所吸引。

其中一个问题是:我们睡觉时会发生什么?

Rogulja是哈佛医学院Blavatnik研究所的神经生物学副教授，对于她来说，睡眠的一个有趣的方面是它所带来的意识和意识的丧失，外部世界消失，内心世界接管。

在与《哈佛医学新闻》的对话中，Rogulja深入研究了她的睡眠研究的细节，该研究使用果蝇和老鼠来探索我们为什么需要睡眠，以及我们在睡眠中如何与世界断开联系。

“在过去的几年里，我的实验室一直在研究两个主要问题。第一个是为什么睡眠对生存是必要的。为什么如果你不睡觉，你真的会在不久之后死去?另一个问题是，当你入睡时，你的大脑是如何与环境断开联系的。在睡眠中如何防止刺激到达大脑?提高感官唤醒的阈值对睡眠至关重要，我们想了解大脑周围的屏障是如何建立的。睡眠是一个统一的状态，但它似乎有多个组成部分，通过不同的机制进行调节。我们想要了解这些机制。”

罗古丽雅:很长一段时间以来，科学家们一直遵循这样的原则:睡眠是大脑的、由大脑支配的、为大脑服务的。因此，研究主要集中在大脑上，以寻找睡眠对生存至关重要的原因。然而，我们现在意识到，虽然睡眠可能是为了大脑，但它不仅仅是为了大脑。睡眠是一种非常古老的行为，我们认为它起源于最早的动物。这些动物没有大脑;他们只有非常简单的神经系统。

然后，随着动物变得越来越复杂，这些与大脑相关的睡眠目的也在进化。然而，研究人员观察了睡眠不足的动物的大脑，试图找到它们死亡的原因，但他们一无所获。另一方面，临床数据表明，人类睡眠不足会导致身体的各种疾病。对我们来说，这确实表明睡眠不仅仅与大脑有关。

我们的研究告诉我们，当谈到睡眠时，我们不需要把大脑和身体分开来考虑。我仍然震惊于神经科学家倾向于认为大脑比身体更优越，处于等级制度的顶端。为了解决神经科学中最大的谜团，我们需要采取一种更综合的方法，这就是我的实验室试图为睡眠做的事情。我们发现我们真的需要考虑整个身体来理解睡眠。这是有道理的。当你睡觉时，你的肌肉放松，你的血液循环改变。当然，这是关于整个身体的。

从历史上看，很多睡眠研究都是在人类身上进行的，但这些实验往往是有限的，而且是描述性的，因为你不能在人类身上做实验。然而，在过去的25年里，科学家们逐渐意识到果蝇是睡觉的;最近，我们发现调节苍蝇睡眠的基因在老鼠身上是保守的。当我开始我的实验室时，我们只使用果蝇作为研究睡眠的模型系统，但我们已经能够建立一个小鼠模型。果蝇可以让我们快速测试很多假设，并进行大规模的、无偏倚的基因筛选，然后我们可以在老鼠身上测试我们在苍蝇身上发现的东西，作为哺乳动物，老鼠和人类更相似。

“我们发现睡眠更少的果蝇寿命更短:我们发现了一种相关性，果蝇睡眠越多，死得越快。有趣的是，睡眠剥夺的模式并不重要。重要的是睡眠缺失的时间。似乎有一个拐点，睡眠不足与死亡有关，这告诉我们，身体可能发生了一些特定的事情，而不是一般的磨损。

为了进一步研究这一点，我们用细胞损伤标记对睡眠不足的果蝇的不同器官进行了染色。我们发现，在肠道中，氧化分子增加了，而氧化的峰值与果蝇开始死亡的拐点相关。我们在睡眠不足的老鼠身上证实了这一发现。但当我们给睡眠不足的果蝇服用抗氧化剂或打开肠道中产生抗氧化剂的基因时，我们发现果蝇可以在很少或不睡觉的情况下存活，这表明肠道是睡眠的一个非常重要的目标。”

我们的研究结果表明，如果我们能防止肠道中的氧化，我们可能就能抵消睡眠不足的影响。这一点很重要，因为很多疾病都与肠道功能障碍有关，而很多当你睡眠不足时出现的疾病实际上可能是肠道损伤的结果。我们现在开始思考如何诊断人类睡眠不足导致的肠道氧化。我们想要设计一种“可吞咽的”药片或片剂，你可以通过改变粪便的颜色来报告你肠道的氧化状态。

我们也在寻找生物标志物:已经在体内循环的分子，表明睡眠不足和肠道氧化。我的实验室里有医生，他们正在分析睡眠不足的小鼠，以寻找这样的生物标志物。我们已经有一些分子是很有希望的氧化标记物，并且似乎随着抗氧化治疗而减少。最终，有可能设计出口服补充剂来逆转睡眠不足导致的肠道氧化。

到目前为止，我们对此几乎一无所知。目前尚不清楚大脑中是否有一个地方在睡眠时所有感官信息都被减弱，还是有多个这样的地方。例如，在睡眠中，触觉和温度的处理方式是相同的吗?我实验室的博士后研究员虹膜·蒂托斯(Iris Titos)建立了一个系统，可以向果蝇传递轻度、中等或高水平的振动。通常，当你使用低强度振动时，很少有苍蝇醒来，而当你使用高强度振动时，几乎所有的苍蝇都有反应。然后，我们进行了大规模的筛选，以确定控制苍蝇醒来难易程度的基因——让苍蝇超级容易醒来的基因，以及让苍蝇在地震中基本上睡着的基因。

筛选的结果非常有趣。我们发现了一种编码CCHa1分子的基因。当我们耗尽果蝇体内的CCHa1时，它们很容易醒来——所以在特定的振动水平下，它们醒来的比例不是20%，而是90%。

然而，虽然CCHa1存在于神经系统和肠道中，但只有当我们在肠道中耗尽它时，苍蝇才更容易被唤醒。肠道中产生CCHa1的细胞被称为肠内分泌细胞，它们实际上与神经元有许多共同特征，甚至可以与神经元连接和交流。这些细胞面对肠道内部，它们在某种程度上“品尝”肠道内容物。

我们发现，饮食中蛋白质的浓度越高，这些肠道细胞产生的CCHa1就越多。然后，这种分子从肠道传播到大脑，在那里它向一小群多巴胺能神经元发出信号，这些神经元也接收振动信息。这些神经元产生多巴胺，多巴胺通常会促进觉醒，但在这种情况下会抑制觉醒。振动会削弱多巴胺能神经元的活动，从而使果蝇更容易醒来。肠道产生的CCHa1基本上可以缓冲多巴胺能神经元对振动的影响，使果蝇在更大程度上忽略环境，睡得更深。

我们还发现，CCHa1通路虽然对控制机械感觉信息至关重要，但对果蝇暴露在高温下醒来的难易程度没有影响，这表明振动和温度等不同的感觉模式可以独立控制。最后，我们发现，高蛋白饮食也改善了小鼠的睡眠质量，使它们更能抵抗机械干扰。我们现在正在测试小鼠是否也有类似的信号通路。

我们从其他研究中知道，当动物饥饿时，它们会抑制睡眠以觅食。相比之下，当它们吃饱了，尤其是当它们吃饱了蛋白质时，它们往往会睡得更多。现在，我们已经证明，当饮食中有更多的蛋白质时，动物也会睡得更深，反应也会更迟钝。这表明，如果动物不需要寻找食物，它们可以脱离环境，躲到某个地方睡觉，这可能更安全。更广泛地说，我们的研究表明，饮食选择会影响睡眠质量。现在我们可以在人类身上探索这种联系，以了解如何通过控制饮食来改善睡眠。

我认为人们应该意识到的一件事是，我们的感觉和我们身体里发生的事情不一定是一样的。在我们的研究中，我们发现有可能将困意与需要睡眠分开——一些睡眠不足的动物不一定会感到困，我们可以这么说，因为在剥夺睡眠后，它们没有额外的睡眠来补觉，但这些动物仍然死于睡眠不足。

这意味着即使我们可以欺骗自己不感到困倦，睡眠不足仍然会对我们的身体产生负面影响——例如，如果你服用了一种让你感到清醒的物质，你的肠道也会发生同样数量的氧化反应。人们可能会说他们一晚上只睡几个小时就可以了，但他们的意思是他们可以度过一天。他们的身体仍然会表现出睡眠不足。我们真的不知道由于睡眠不足，我们的身体发生了什么，我们可能需要比我们想象的更多的睡眠。

文章标题

A gut-secreted peptide suppresses arousability from sleep