一种与肝癌有关的蛋白质可能是预防肝癌的关键

　　加州大学圣地亚哥分校的科学家发现，一种与肝癌有关的蛋白质实际上可能是预防肝癌的关键。通过阻止铁下垂(一种肝细胞死亡)，这种蛋白质可以防止肝损伤及其发展为癌症。

　　

   

   

图片:加州大学圣地亚哥分校的科学家发现，蛋白质ATF4通过阻止铁死亡(一种依赖铁的肝细胞死亡)来防止肝损伤及其发展为癌症。

资料来源:加州大学圣地亚哥分校健康科学学院

肝癌是导致癌症死亡的第三大原因，也是全球第六大常见癌症类型。主要危险因素包括环境和代谢压力，如肥胖、病毒性肝炎和脂肪性肝炎(脂肪性和炎症性肝脏)。

这些应激源通过杀死肝细胞(肝脏中的主要细胞类型)而损害肝脏。然后，细胞死亡引发炎症反应，向肝脏发出信号，生成一批新的肝细胞。但这种突然的细胞增殖也增加了肿瘤形成的风险。

在一项新的研究中，加州大学圣地亚哥分校医学院的科学家们调查了激活转录因子4 (ATF4)的作用，ATF4是肝脏应激反应的关键中介。尽管ATF4以前与晚期肝癌有关，但研究人员发现，ATF4实际上可以保护肝脏免受肝细胞死亡和随后的肿瘤形成。这一意想不到的结果可能会激发预防肝病和癌症的新临床策略。

这项研究于2023年3月28日发表在《肝脏病学杂志》上，由加州大学圣地亚哥分校医学院药理学和病理学特聘教授Michael Karin博士和礼来公司糖尿病新疗法和外部创新副总裁Benjamin C. Yaden博士领导。

在健康细胞中，ATF4水平通常较低，但当细胞经历压力时，ATF4水平会升高。为了研究它在肝癌进展中的作用，研究人员开发了一个具有atf4缺陷肝细胞的小鼠模型。然后将小鼠暴露于各种促进肝损伤和肿瘤形成的应激物中。

研究人员惊讶地发现，缺乏atf4的小鼠表现出更多的肝细胞死亡、炎症、代偿性细胞增殖和加速肝癌发展。这表明ATF4对肝癌具有一定的预防作用。

博士后何峰博士领导的进一步实验证实，ATF4促进了SLC7A11的表达，而SLC7A11是一种有助于维持肝细胞稳态的蛋白质。然后SLC7A11帮助抑制一种特定类型的细胞死亡，称为铁死亡。通过减少铁死亡的数量，ATF4-SLC7A11轴保护了肝细胞，并减缓了从肝损伤到肝癌的进展。

“我们的研究表明，铁死亡可能是导致炎症、代偿性增生和肝癌的肝细胞死亡的最相关形式，”Karin说。研究人员认为，铁死亡抑制剂或ATF4激活剂在预防脂肪性肝炎及其发展为癌症方面可能在临床上有用。