细胞外囊泡：结合CD8+T细胞 增强免疫反应 或可用于开发加强T细胞对病毒和肿瘤反应的疗法

　　德国慕尼黑大学研究人员在小鼠模型中证实，细胞外囊泡能够促进CD8+ T细胞在病毒感染期间的反应。这可能源于细胞外囊泡作为感染未消除的信号，用于增强T细胞反应，或可用于开发加强T细胞对病毒和肿瘤反应的疗法

　　

作为免疫系统的主要组成部分，CD8⁺T细胞在抵抗病毒感染方面发挥着至关重要的作用。T细胞反应的启动和维持需要细胞间相互作用和分泌可溶性细胞因子传递的特定信号。许多体外研究表明，细胞外囊泡(EVs)在启动幼稚T细胞中的作用。然而，细胞外囊泡是否真的在体内T细胞反应中发挥相关作用仍然存在很大争议。

细胞外囊泡是细胞分泌的微小膜颗粒——几乎所有类型的细胞都能释放出脂双分子层封闭的球形结构，携带各种生物活性分子包括蛋白质、脂质和核酸，能在细胞间通讯中起作用。细胞外囊泡能够在与受体细胞相互作用时发挥功能修饰和表型改变。细胞外囊泡在起源、大小和组成上具有高度异质性，几种细胞外囊泡亚型包括了外泌体和微囊泡。

早期研究首先证明B细胞系的外泌体含有肽/主要组织相容性类(MHC) II复合物，可在体外直接激活CD4+ T细胞。来自肿瘤肽脉冲树突状细胞(dc)的EV可在体内引发强烈的CD8+ T细胞反应和肿瘤抑制，这进一步支持了EV参与抗原(Ag)呈递的观点。大量后续研究表明Ag呈递细胞(APC)来源的细胞外囊泡，特别是由成熟DC释放的细胞外囊泡，可以作为抗原的来源在体外和体内诱导T细胞增殖、记忆发育和抗肿瘤反应。DC衍生的细胞外囊泡携带相关的MHC-I和-II复合物以及协同刺激分子，如CD86和CD54，用于与T细胞的生产性相互作用。虽然一些报道显示细胞外囊泡单独可以在体外激活T细胞，但也有其他研究认为细胞外囊泡刺激T细胞需要作为DCs的间接作用模式。因此，游离细胞外囊泡作为细胞独立的生物调节剂在体内调节T细胞功能和分化的能力尚有待研究。

来自慕尼黑大学生物医学中心的Thomas Brocker教授和Jan Kranich教授领导的团队在一项新研究中通过小鼠模型证明，细胞外囊泡在刺激CD8⁺T细胞中起着重要作用，结果发表在新一期PNAS上，题目为磷脂酰丝氨酸阳性细胞外囊泡促进CD8+ T细胞在病毒感染期间的反应。

研究摘要

与凋亡细胞一样，ev也在其外膜层显示磷脂酰丝氨酸(PS)。基于该标记物，研究人员开发了一种灵敏而可靠的体内分析方法来研究淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)感染小鼠模型和Sars-Cov-2感染人类中的细胞外囊泡。在病毒感染期间，高频率的CD8⁺ T细胞活化与PS⁺细胞外囊泡相关，PS⁺细胞外囊泡优先结合活化的CD8⁺T细胞而不是初始CD8⁺ T细胞。超分辨成像显示PS⁺细胞外囊泡附着在T细胞表面CD8分子簇上。此外，PS⁺细胞外囊泡的结合诱导抗原特异性TCR信号通路，并增加体内活化t细胞的转录因子(NFATc1)的核易位。在细胞外囊泡修饰的CD8+ T细胞中，与T细胞受体信号、早期效应因子分化和增殖相关的基因标记包括 Ifng和Tnf 等表达提高。结果表明，PS⁺细胞外囊泡在体内通过直接育活化的CD8+ T细胞结合，促进效应基因的表达，提供抗体特异性的辅助作用。

该研究的另一个意外发现是，感染后血清中的囊泡数量减少，而脾脏中的T细胞上的囊泡数量增加。由此，作者得出结论，囊泡与细胞的结合在感染后增强。Kranich说:“细胞外囊泡本质上是T细胞的‘危险信号’，表明感染尚未消除。”“我们希望未来能够将这一发现用于旨在加强T细胞对病毒和肿瘤反应的治疗方法。”

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