Nature版“绝命毒师”:感染全球90%人口的病毒如何引发癌症

　　研究人员发现了爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)如何利用人类基因组的弱点引发癌症并抑制人体的防御能力。这项研究表明，EBNA1病毒蛋白与人类11号染色体上的一个脆弱位点结合，导致染色体断裂和基因组不稳定，可能导致癌症。这一发现有助于识别EBV相关疾病的风险因素并制定预防策略。

　　

世界上90%以上人口的爱泼斯坦-巴尔病毒。研究人员发现了EB病毒(EBV)是如何利用基因组弱点引发癌症，同时降低人体抑制癌症的能力的。这项研究揭示了EBNA1病毒蛋白与人类11号染色体上的一个脆弱位点结合，引发染色体断裂，并引发一系列基因组不稳定，从而激活一个导致白血病的致癌基因，并使一个主要的肿瘤抑制因子失活。通过检查全基因组测序数据，科学家们发现，可检测到EBV的癌症肿瘤显示出更高水平的11号染色体异常。           

爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)很容易通过体液(主要是唾液)传播，如接吻、共用饮料或使用相同的餐具。毫不奇怪，EBV也是最普遍的病毒之一:世界上90%以上的人口都曾感染过，通常在儿童时期。EBV引起传染性单核细胞增多症和类似疾病，尽管通常没有症状。大多数感染是轻微的并会消失，但病毒会在体内持续存在，变得潜伏或不活跃，有时会重新激活。长期潜伏感染与几种慢性炎症和多种癌症有关。

在2023年4月12日发表在《Nature》杂志上的一篇新论文中，加州大学圣地亚哥分校、加州大学圣地亚哥分校摩尔斯癌症中心和加州大学圣地亚哥分校路德维希癌症研究中心的研究人员首次描述了病毒如何利用基因组弱点引发癌症，同时降低身体抑制癌症的能力。

这些发现显示了“病毒如何诱导人类11号染色体断裂，引发一系列基因组不稳定，可能激活导致白血病的致癌基因，并使主要的肿瘤抑制因子失活，”通讯研究作者Don Cleveland博士说，他是加州大学圣地亚哥分校医学院医学、神经科学和细胞与分子医学的杰出教授。“这是第一次证明了如何选择性地诱导‘脆弱DNA’位点的裂解。”

每个人的基因组或全套基因都是脆弱的位点，特定的染色体区域在复制时更容易产生突变、断裂或空白。有些是罕见的，有些是常见的;所有这些都与疾病有关，有时是遗传性疾病，有时不是，比如许多癌症。

在这项新研究中，Cleveland和同事们专注于EBNA1，这是一种存在于EBV感染细胞中的病毒蛋白。EBNA1先前已知在EBV基因组复制起始处与特定的基因组序列结合。研究人员发现EBNA1还在人类11号染色体的一个脆弱位点上结合了一组EBV样序列，在这个脆弱位点上，蛋白质丰度的增加会引发染色体断裂。

其他先前的研究表明EBNA1抑制p53, p53是一种在控制细胞分裂和细胞死亡中起关键作用的基因。正常情况下，它也能抑制肿瘤的形成。另一方面，p53突变与癌细胞生长有关。

当科学家们检查来自全基因组泛癌症分析项目的38种肿瘤类型的2439种癌症的全基因组测序数据时，他们发现可检测到EBV的癌症肿瘤显示出更高水平的11号染色体异常，包括100%的头颈癌病例。

该研究的第一作者、Cleveland实验室的博士后Julia Li博士说:“对于一种对大多数人无害的无处不在的病毒，识别易患潜在感染相关疾病的高危人群仍是一项持续的工作。这一发现表明，对EBNA1诱导的11号染色体片段的易感性取决于对潜伏感染中产生的EBNA1水平的控制，以及每个个体中11号染色体上EBV样序列数量的遗传变异性。展望未来，这一知识为筛查EBV相关疾病发展的危险因素铺平了道路。此外，阻止EBNA1在11号染色体上的这一序列簇上结合可以用于预防EBV相关疾病的发展。”                

参考文献:Chromosomal fragile site breakage by EBV-encoded EBNA1 at clustered repeats” by Julia Su Zhou Li, Ammal Abbasi, Dong Hyun Kim, Scott M. Lippman, Ludmil B. Alexandrov and Don W. Cleveland, 12 April 2023, Nature