研究描述了调节记忆基因活动的机制

　　在巴西圣保罗大学工作的研究人员利用表观遗传学研究了这种机制，这种机制可能与阿尔茨海默氏症等疾病有关。这一发现扩大了科学家对中枢神经系统的认识。

　　

已知PKMzeta蛋白与长期记忆的形成有关。阿尔茨海默氏症等神经系统疾病，以及抑郁症和衰老，都与大脑中这种蛋白质水平的降低有关。隶属于巴西和美国机构的研究人员现在已经发现了一种有助于解释这种联系的机制，并可能为未来的医学创新铺平道路。他们的研究报告发表在《生物化学与生物物理学报——基因调控机制》杂志上。

为了理解这种机制，研究人员使用了表观遗传学，这是一门研究环境刺激如何在不改变DNA序列的情况下激活或抑制基因表达的科学。研究人员经常使用的一种表观遗传学技术是通过DNA甲基化来实现基因沉默，在这种技术中，甲基被添加到基因的特定部分以防止其转录。例如，基因DNA序列的甲基化可能会使基因关闭，因此它不会产生蛋白质。

在这篇文章中，作者回忆说，在中枢神经系统中，CREB1蛋白通常与基因PKMzeta的一部分结合，从而表达相同名称的蛋白。然而，研究表明，该基因片段的高甲基化导致PKMzeta蛋白水平显著降低。

“我们的分析显示，DNA甲基化调节了这种基因的表达，这种基因在几种疾病中起作用，”这篇文章的最后作者、巴西 圣保罗大学化学研究所(iqusp)教授黛博拉·谢赫特曼(Deborah Schechtman)说。“我相信，当基础科学做得很好时，它会为药物开发和先进疗法提供重要信息。”

该研究由FAPESP通过5个项目(19/06982-6、15/24046-5、15/17812-3、20/13929-1和20/16204-8)支持。

DNA甲基化

Dimitrius Pramio是这篇文章的第一作者，也是IQ-USP生物化学博士候选人，他描述了研究中使用的材料，其中一些材料是通过与耶鲁大学和美国纽约州立大学上州医科大学的合作获得的。他说:“这些材料包括数据库、从病人身上分离出来的人类细胞或在实验室中经过修饰的细胞，以及动物细胞。”

研究人员使用干扰DNA甲基化的药物和基因编辑技术CRISPR进行了几项测试，以观察基因PKMzeta的甲基化是否会导致其产生的蛋白质水平下降。在这种情况下，对基因PKMzeta的改变阻止了蛋白质CREB1的正确结合。“PKMzeta蛋白的产量确实因此下降了，”Schechtman说。

结果证实，有问题的基因需要CREB1来触发蛋白质PKMzeta的产生，DNA甲基化解释了蛋白质水平的下降。

作者还分析了其他基因在中枢神经系统中的作用，看看它们是否受到阻止CREB1结合的DNA超甲基化过程的抑制。“我们想知道这个过程是否在全球范围内发生，”谢赫特曼说。

如果除了PKMzeta以外的其他基因的表达受到这种DNA甲基化模式的影响，那么它一定与可能与病理相关的大脑改变特别相关，并且作者表明这种机制并不局限于PKMzeta蛋白。

下一个步骤

从这项研究中可以看出，有几种方法可以向前发展。一种方法是分析受抑制CREB1结合的DNA甲基化过程影响的其他基因，目的是了解它们在生物体中扮演什么角色，以及它们与疾病的可能关联。

另一种可能性是试图了解PKMzeta蛋白在中枢神经系统中的实际作用。“我们知道它与记忆有关，但具体是如何起作用的呢?这是一个相关的问题，”谢赫特曼说。

对于普拉米奥来说，在更精确的模型中测试这种机制也很重要。例如，可以分析特定的大脑区域，也可以分析老年痴呆症和抑郁症等疾病的动物模型。他说:“其他研究表明，在抑郁症的动物模型中，使用某些抗抑郁药可以恢复被抑制的基因PKMzeta的表达，但他们没有研究DNA甲基化。”

其他条件也可以加以检查。例如，Schechtman正在研究慢性疼痛，由于PKMzeta基因参与神经元的突触重塑，它可能与慢性疼痛有关。“这项研究提出了许多问题和假设，”她说。

根据普拉米奥的说法，这些研究领域的进展可能有助于未来开发新的治疗方法，这对抑郁症和阿尔茨海默氏症尤其重要，因为这些疾病给医生带来了挑战。

文章标题

DNA methylation of the promoter region at the CREB1 binding site is a mechanism for the epigenetic regulation of brain-specific PKMζ