Science Advances：阿片类药物是如何进入细胞的

　　人体自然会产生类似阿片类物质，如内啡肽，它可以阻止疼痛的感知，增加幸福感。同样，阿片类药物，包括吗啡或芬太尼，被广泛用于缓解剧烈疼痛。然而，它们的使用与依赖和成瘾的高风险有关，它们的过度滥用导致全世界每年有35万多人死亡。

　　

人体自然会产生类似阿片类物质，如内啡肽，它可以阻止疼痛的感知，增加幸福感。同样，阿片类药物，包括吗啡或芬太尼，被广泛用于缓解剧烈疼痛。然而，它们的使用与依赖和成瘾的高风险有关，它们的过度滥用导致全世界每年有35万多人死亡。日内瓦大学(UNIGE)的研究人员比较了天然阿片类药物和治疗阿片类药物的作用。后者穿透细胞内部激活阿片受体，而天然阿片不能进入细胞，只能激活位于细胞表面的受体。因此，激活受体的位置可以解释为什么阿片类药物引发的生理反应与天然阿片类药物引起的生理反应截然不同。结果，读一读科学的进步，可以帮助开发更安全、更有效的药物，更好地模拟天然阿片类药物。

阿片类药物包括一大类止痛药，它们的药效很强，但可能有严重的副作用。人类机体对这些药物的反应是由阿片受体控制的，阿片受体属于一个叫做gpcr的膜受体大家族，它存在于我们所有的细胞中，并介导从视觉、嗅觉到大脑功能的广泛生理功能。阿片类药物激活神经元中的这些受体，从而产生阻断痛觉的信号。

但是为什么不同的阿片类药物的效果不同呢?为什么它们会引发如此严重的副作用?“我们之前已经发现，一些阿片类药物不仅与细胞表面的受体相互作用，而且还具有进入细胞内部激活细胞内受体的能力，”领导这项研究的UNIGE医学院细胞生理学和代谢系助理教授Miriam Stoeber总结道。“这对人体对天然和治疗性阿片类药物的反应有什么影响吗?这就是我们想要确定的。此外，由于目前所有现有药物中有三分之一针对gpcr，因此了解细胞内受体的确切作用可能具有非常广泛的治疗意义。”

特定位置对于确定回应至关重要

利用他们开发的新分子工具，研究人员以前所未有的空间分辨率研究了阿片受体的功能。Miriam Stoeber实验室的研究人员Arthur Radoux和Lucie Oberhauser解释说:“我们不是在整个细胞尺度上观察发生的变化，而是能够详细描述细胞内不同位置发生的变化。”“为此，我们开发了生物传感器，使我们能够检测活细胞中存在于细胞内或细胞上特定位置的受体是否被激活并能够启动反应。”将这些新工具与基因表达和蛋白质调控分析相结合，科学家们能够证明gpcr激活的位置改变了阿片类药物引发的反应，从而改变了疼痛缓解的信号。

膜脂的关键作用

在第二步中，研究人员想要确定导致这些不同反应的机制。“我们特别关注膜脂，因为最近的研究表明，它们可以与某些信号蛋白相互作用，并改变受体触发的反应，”Miriam Stoeber解释说。事实上，围绕GPCR的脂质类型会影响它们传递的反应。脂质的这一关键作用也可以解释阿片类药物作用的变化。Miriam Stoeber补充说:“我们现在希望发现在代谢性疾病(如糖尿病)中发生的膜脂的变化是否会影响GPCR药物的疗效和不必要的效果。”

受体定位改变细胞反应的事实可以解释天然阿片类药物和治疗阿片类药物引发的效果和副作用的差异。Miriam Stoeber总结道:“为了证实这一假设，我们正在计划体内实验，最终目的是设计出更好的靶向治疗方法，提高疗效，减少副作用。”

文章标题

Subcellular location defines GPCR signal transduction