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一个额外的基因增加了唐氏综合症小鼠大脑中的抑制信号
【字体: 大 中 小 】 时间:2023年04月23日 来源:AAAS
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4月20日,美国密歇根大学的叶冰及其同事在开放获取期刊《公共科学图书馆·生物学》上发表的一项新研究表明,控制皮层突触形成的基因的额外拷贝会导致过度的抑制性信号,并可能导致唐氏综合症。这一发现可能有助于解释该综合征的一些神经系统后果。
根据4月20日发表的一项新研究,一个控制皮层突触形成的基因的额外拷贝会导致过度的抑制性信号,并可能导致唐氏综合症。这一发现可能有助于解释该综合征的一些神经系统后果。
唐氏综合症是由21号染色体三体引起的,个体有3个而不是2个染色体拷贝。21号染色体上每一个基因的剂量越高,就会产生多种影响,包括神经方面的影响,但目前还不清楚这200-300个基因中究竟是哪一个导致了这种疾病的哪些症状。
先前的工作,包括这项新研究的作者,已经表明编码唐氏综合症细胞粘附分子(DSCAM)的基因可能至少参与了一些神经学效应,因为在动物模型中,DSCAM水平的增加会影响突触前终末(神经元向下游神经元受体释放神经递质的区域)的大小。
在大脑中,GABA能突触释放GABA,一种抑制性神经递质,减少下游目标的放电。叶和他的同事们想知道DSCAM三次复制对大脑外层新皮层的gaba能神经元有什么影响。他们将一只携带相当于小鼠21号染色体三体(用作唐氏综合症模型)的雌性小鼠与一只携带一个正常DSCAM基因和一个无功能突变基因的二体(整倍体)雄性小鼠杂交。因此,后代包括具有两个DSCAM功能拷贝的整倍体小鼠(有效正常小鼠),具有三个DSCAM功能拷贝的三体小鼠(模拟唐氏综合征),以及具有两个DSCAM功能拷贝的三体小鼠(即DSCAM有效正常,但21号染色体的其余部分不正常)。
他们发现,具有三个功能性DSCAM基因拷贝的小鼠,在新皮层的目标神经元上形成突触的gaba能末端的数量增加。尽管大脑中淀粉样蛋白前体蛋白(APP)水平升高,但具有两个功能性DSCAM基因的小鼠末端数量正常,这是21三体的另一个生化后果(由于APP基因的三倍)。
基因复制的效果在功能上也是一样的,具有三个基因拷贝的小鼠在新皮层的靶区域有更多的抑制性信号,这表明过量的DSCAM是gaba能突触传递增加以及gaba能神经末梢数量增加的原因。作者发现,如果它们阻止正常水平的DSCAM的产生,它们可能会引发相反的效果(即神经末梢减少和gaba能信号的丧失)。
文章作者Bing Ye说,“DSCAM表达的改变与多种脑部疾病有关,包括唐氏综合症、自闭症谱系障碍、顽固性癫痫和双相情感障碍。我们的研究结果表明,DSCAM水平的失调可能是这些疾病中gaba能功能障碍的常见致病驱动因素。”
Ye补充说:“这项研究表明唐氏综合症小鼠模型的大脑皮层中存在过多的抑制性连接,并证明了DSCAM基因的额外拷贝是原因。”