Science子刊：星形胶质细胞功能障碍导致认知能力下降

　　根据威尔康奈尔医学研究小组的一项临床前研究，痴呆症患者在星形胶质细胞中有蛋白质积聚，这可能会引发异常的抗病毒活性和记忆丧失。

　　

   

   

图:突触由突触前和突触后终端(蓝色)组成，并由星形胶质细胞(紫色)连接，星形胶质细胞是一种重要的非神经元细胞类型。星形胶质细胞中与痴呆相关的蛋白质积累会导致免疫因子(橙色)的异常释放，从而扰乱突触前功能，导致小鼠神经元过度活跃和认知能力下降

资料来源:由BROKENGRID制作的3D原版

根据威尔康奈尔医学研究小组的一项临床前研究，痴呆症患者在星形胶质细胞中有蛋白质积聚，这可能会引发异常的抗病毒活性和记忆丧失。

在整个大脑中传递信息的神经元细胞功能障碍，长期以来一直是痴呆症相关认知缺陷的主要嫌疑人。但4月19日发表在《科学进展》杂志上的一项新研究表明，被称为星形胶质细胞的非神经元脑细胞的异常免疫活动足以导致痴呆症的认知缺陷。这一发现可能会导致新的治疗方法，减少星形胶质细胞中过度的免疫活动，以及它们对其他脑细胞和认知的有害影响。

“星形胶质细胞功能障碍本身就会导致记忆丧失，即使神经元和其他细胞在其他方面是健康的，”共同资深作者Anna Orr博士说，她是Feil家族大脑和精神研究所额颞叶痴呆研究的Nan和Stephen Swid助理教授，也是威尔康奈尔医学院海伦和罗伯特阿佩尔阿尔茨海默病研究所的成员。“我们发现，在老鼠身上，星形胶质细胞可以通过它们的抗病毒活性导致认知能力下降，这可以使神经元过度活跃。”

虽然神经元在痴呆症和其他疾病中得到了深入的研究，但对星形胶质细胞的研究要少得多，许多科学家认为星形胶质细胞在大脑健康中只对神经元起辅助作用。

“我们对星形胶质细胞在认知和行为障碍中的作用非常感兴趣，”她说。“这些细胞在大脑中普遍存在，并执行各种关键功能，但它们与痴呆症等神经认知障碍的关系却鲜为人知。”

包括第一作者、奥尔实验室前博士后研究员艾维塔·利希特-穆拉瓦(Avital Licht-Murava)博士在内的研究人员检查了被诊断患有阿尔茨海默病或额颞叶痴呆的死者的组织样本，他们发现海马体内的星形胶质细胞中积累了一种名为TDP-43的蛋白质，海马体是大脑中对记忆至关重要的区域。为了了解这种蛋白质积累的影响，研究小组在小鼠模型和实验室培养的脑细胞中进行了一系列实验。参与这项研究的其他高级研究人员包括威尔·康奈尔医学院的罗伯特·施瓦茨博士和纽约大学的罗伯特·弗罗姆克博士。

在小鼠中，星形胶质细胞中TDP-43的积累足以导致进行性记忆丧失，但不会引起其他行为改变。海马体中的星形胶质细胞似乎更容易受到这种病理的影响。她说。

为了从分子水平上了解记忆丧失的原因，共同资深作者亚当·奥尔博士(Adam Orr)分析了基因表达，发现即使大脑中没有病毒存在，抗病毒基因活性也很高。亚当·奥尔博士是费尔家族大脑和精神研究所(Feil Family Brain and Mind research Institute)的神经科学研究助理教授，也是威尔康奈尔医学院(Weill Cornell Medicine)阿普尔阿尔茨海默病研究所(Appel Alzheimer 's Disease research Institute)的成员。星形胶质细胞产生过量的称为趋化因子的免疫信使，它可以激活通常在浸润性免疫细胞上发现的CXCR3趋化因子受体。令他们惊讶的是，研究小组发现海马神经元中的CXCR3受体水平升高，过度的CXCR3受体活性使神经元“过度活跃”，安娜·奥尔博士说。

Adam Orr博士说:“阻断CXCR3可以减少单个神经元的神经元放电，通过基因工程消除小鼠中的CXCR3可以减轻星形胶质细胞TDP-43积聚引起的认知缺陷。”他说，这些实验表明，受损的星形胶质细胞可能在痴呆症中起着有害的作用。

两位研究人员都对他们的发现的潜在临床意义感到兴奋。

“为了有效的治疗，我们需要考虑星形胶质细胞和神经元，”安娜·奥尔博士说。

针对已确定的免疫途径的药物可能有助于改善痴呆症患者的认知功能。她指出，科学家们已经在临床试验中测试CXCR3阻滞剂治疗关节炎和其他炎症。这些药物可以进行测试，并有可能用于治疗痴呆症。

这项研究也可能提供抗病毒免疫反应如何导致认知功能障碍的见解。之前的研究已经将病毒感染与阿尔茨海默病以及记忆丧失和脑雾等长期神经认知影响联系起来。星形胶质细胞中异常的免疫活动可能有助于这些认知影响，并增加个体对病毒感染的易感性，这可能进一步恶化大脑健康并促进某些痴呆症病例。

该团队目前正在研究TDP-43如何改变星形胶质细胞的抗病毒活性，以及这些变化是否会增加大脑对病毒病原体的易感性。

“星形胶质细胞可以增强对脑部疾病的恢复能力或脆弱性，”安娜·奥尔博士说。“了解它们如何促进认知功能或导致认知能力下降，对于了解大脑健康和开发有效的治疗方法至关重要。”